肾移植术后真菌感染的诊断与治疗进展论文

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摘要：肾移植是治疗终末期肾病的有效手段，随着各种免疫抑制剂和广谱抗生素的大量使用，肾移植受者术后真菌感染的问题日益突出，现 在已经成为移植肾失功和患者死亡的重要原因之一。现在就真菌感染的发病、诊断及治疗进展作一综述。

0引言

       肾移植术后感染最常见的病原菌是细菌，而真菌或病毒较少 见，但侵袭性真菌感染病是肾移植后移植物功能丧失和受者死 亡的重要原因之一⑴。侵袭性真菌病 (invasive fungal disease， IFD)是指真菌在各个脏器或血液中扩增，并导致顽固炎症反应 及组织损伤的疾病⑵。真菌来源包括供体衍生、保存液污染和术 后免疫力降低等等。以下就近年肾移植患者真菌感染的发病、 诊断及治疗进展作一综述。


1 IFD的发病及危险因素分析

       最常见的IFD为侵袭性念珠菌病(53%)，其次是侵袭性曲霉 菌病(19%)，隐球菌病(8%)、非曲霉菌病(8%)、地方性真菌病(5%) 和颧真菌病(2%)等^［3'^4］_O其中混合性感染占多数。

       IFD感染的高危因素包括⑸：早期：1)移植物功能丧失和血 液透析；⑵移植后血液透析；⑶长时间大剂量使用糖皮质激素； (4)巨细胞病毒感染；(5)过度免疫抑制。晚期(移植〉4个月)主 要包括：1)巨细胞病毒感染；(2)过度免疫抑制。实体器官移植 患者感染发生的时间有一定规律，绝大多数患者感染均发生在 移植术后6个月以内，以及免疫抑制剂逐渐调整平衡状态之前， 发生率为1.3%〜18.9%。

2 IFD的诊断

       由于真菌感染早期临床表现并不典型，CT、肺泡支气管灌洗 和开放性肺活检针对肺部感染诊断有一定帮助，但实质器官组 织活检和真菌培养是确诊IFD的首选方法。在术后恢复过程中 持续发热，或无法解释的病情加重，以及使用多种抗生素治疗后 效果不佳，均应考虑IFD。一旦考虑IFD应立即多次、多途径采 集血尿等体液进行培养。在无法排除真菌感染可能情况下，必 要时行组织活检或真菌培养。而免疫学检测、PCR技术等非真 菌培养的方法对一些IFD的早期诊断具有重要价值，真菌大量 进入机体后，血循环短期内即可出现大量可溶性抗原成分，因此 可用免疫学方法检测真菌抗原成分从而做到早期诊断。如1-3, P-D-Glucan葡聚糖实验,PCR检测以及ELISA法检测半乳甘露 聚糖抗原等。

       1-3, p-D-Glucan葡聚糖是所有酵母菌及丝状真菌细胞壁 上的一种成分，包括曲霉菌、念珠菌、酵母菌等，能特异性激活G 因子，此过程称为G试验［叫BDG检测在一般人群中对IFD诊 断显示出良好的敏感性和特异性，甚至高于血培养，并且优于甘 露聚糖定量^［7］。对于所有类型的患者，BDG测试也包括在2008 年EORTC/MSG(欧洲癌症研究和治疗组织/真菌病研究组)侵袭性真菌感染诊断标准中⑻。在大多数研究中，葡聚糖检测的灵 敏度＞65%,界值为80pg/mL，特异度＞80%,阴性预测值〉85%。 这种方法的局限性是由于其缺乏对念珠菌病检测的特异性⑼:铜 绿假单胞菌菌血症患者和接受真菌衍生抗生素治疗，静脉注射 免疫球蛋白或白蛋白治疗的患者均有假阳性结果。
半乳甘露聚糖(GM)是位于曲霉菌细胞壁的一种成分，在侵 袭机体的过程中释放出来，抗原水平与在机体中侵袭程度有关， 此抗原血症表现可持续1〜8周^［10］。研究表明检测血GM是诊断 早期肺侵袭性曲霉病的一项重要指标，同时比临床确诊真菌败 血症的时间平均提早6-14天时。使用ELISA方法检测血液中 GM水平用于临床曲霉菌感染的早期监测和诊断^［12'^13］，美国FDA 已将0.5作为GM阳性的诊断界值。针对高危患者使用1次血 液标本N 0.8或连续2次N 0.5即可使用抢先抗曲霉菌治疗。

        PCR检查对于早期真菌种属的检查具有良好的应用价值 ^［14］。针对深部真菌感染患者PCR结果阳性率较高，明确诊断时 间较其他方法可以提前5〜8天。针对既往无感染患者PCR检测 敏感度高达100%，特异度为73%。但我们认为PCR技术仍需进 一步研究证实，以便在实体器官移植(solid organ transplant,SOT) 中进行验证，在进行标准化之前不应将其用于常规日常诊断或 治疗监测。

3 IFD的预防

       真菌感染药物控制不佳的情况下造成肾移植急性肾功能衰 竭移植肾丢失(83%)和高死亡率(17%),我们认为这证明了快速 的医疗和外科手术干预的合理性^［15］。正确识别真菌感染风险是 预防IFD的关键。因此对于可能导致IFD的来源，在各个环节 的积极预防措施非常必要^［16］_o对于患者手术前要进行全面检查， 将血尿标本以及排泄物快速进行真菌学检查及培养，一旦发现 带菌状态，应积极预防性治疗，直至指标转阴后方可考虑手术。 器官获取前要对捐献者进行系统检查，排除潜在真菌感染，在获 取过程中严格注意无菌环境，器官保存液中应添加两性霉素B 等药物预防性抗真菌。移植术后ICU应严格进行环境消毒和灭 菌工作，对患者应加强呼吸道、口腔及手术切口的护理，尽早拔 除各种引流插管；预防各种并发症的发生，鉴别肾功能不全和排 斥反应；定期进行B超及CT检查，在考虑IFD时及时进行真菌 学检查。

4 IFD的治疗进展

       IFD更多发生在移植受者并发症加重的后期。患者在排除 肾功能不全和急慢性排斥反应后，进行抗细菌、病毒治疗，如无 效则进一步使用抗真菌药物治疗。目前在临床常用的四大类抗 真菌药物包括咪唑类、多烯类、氟胞嘧啶和棘白菌素类。选择抗 真菌药物时必须牢记所选抗真菌剂的有效性，安全性，副作用和药物相互作用。

4.1侵袭性念珠菌病

       抗真菌剂在移植受者中的作用是有限的。由于其肾毒性，两 性霉素B脱氧胆酸盐不应用于SOT,特别是在接受钙调神经磷 酸酶抑制剂的患者中。所有的咪卩坐类都与这些抑制剂相互作用， 因为它们的代谢依赖于细胞色素P450；因此,测定咪卩坐类和免疫 抑制剂的血浆水平非常重要。棘白菌素类（卡泊芬净、阿尼芬净 和米卡芬净）治疗侵袭性念珠菌病的成功率很高；与其他抗真 菌药物相比，它们在SOT受者中的副作用、肾毒性和药物相互影 响一般较少。对于近期未接受过咪卩坐类药物且未出现中度至重 度感染或严重肝损伤的非中性粒细胞减少性移植受者，一些指 南建议使用氟康卩坐治疗侵袭性念珠菌病（首剂12 mg/kg,随后6 mg/kg/d）^［18］_o对于12岁以下的儿童，氟康卩坐的剂量为12 mg/kg/ d（可能有25 mg/kg的负荷剂量）。然而，在治疗时更多的人建议 使用棘白菌素类^［19］o值得注意的是，大多数侵袭性念珠菌病病 例在移植术后的早期发生，尤其是在ICU期间。

         此外，SOT患者有时会出现肾衰竭或需要血液透析。在这种 情况下，免疫抑制剂的剂量本身就很复杂。使用咪卩坐类药物治疗， 特别是在这些高剂量的情况下，会出现毒性问题,药物与免疫抑 制剂的相互作用，必须检测它们的水平。移植受者经常受到念珠 菌尿的影响，尤其是肾和胰腺受者。无症状念珠菌尿的治疗通常 是不鼓励的，除非病人正在进行泌尿外科手术。对于有症状的患 者,应拔出或更换导尿管,治疗念珠菌尿7-14夭四。

4 2侵入性曲霉病

        20世纪90年代脂质两性霉素B制剂的出现改善了肾移植 术后曲霉病（Invasive Aspergillosis,IA）的预后“°】。然而,从那时 起没有关于这些药物的新研究发表，很难评估治疗反应。研究分 析了 721例使用两性霉素B脂质复合物治疗IFD的免疫抑制患 者⑵】，这项研究包括109名患有IA的实体器官受者，其中54% 的受者有良好的反应。卡泊芬净是唯一经FDA和EMA批准用 于治疗难治性IA的棘球蛋白。Maertens等人^［22］证实,9个实体 器官受体中有6个获得了良好的反应。在一项对19名SOT受 者的观察研究中，Winkler等人网在接受单药治疗的78%患者 和接受联合治疗的70%患者中发现卡泊芬净作为一线治疗的良 好反应。联合治疗在有IA的实体器官受者中的作用尚未明确。 一项多中心研究分析了 40名接受伏立康卩坐和卡泊芬净作为IA 初始治疗的患者的结果仅4】，并将该组与一个接受两性霉素B脂 质配方的历史性队列进行了比较。多变量分析显示，联合治疗 降低了因烟曲霉引起的肾功能不全和IA患者亚组的90天死亡 率a】。迄今为止，已发表的波沙康卩坐或米卡芬净治疗IA型SOT 受者的经验有限，但所描述的少数结果令人满意【25-26】。

4.3隐球菌病

       隐球菌感染的治疗因疾病的部位而异。肾移植受者使用这 种联合治疗可以避免肾毒性，减轻肾脏负担仅7】。几项研究表明， 氟胞嚅暄和两性霉素B联合用于诱导治疗比单用两性霉素B有 更好的应答率、更快的培养物灭菌速度和更好的临床结果卩叫使 用脂质制剂与较低的死亡率有关仅9-3。】。然而,最近对83名移植 受者进行的一项跨国研究以及对168例文献发表的回顾证实，只 有三分之一的患者同时接受5-氟胞嚅暄治疗,50%的患者采用 两性霉素B的脂质制剂进行诱导治疗^［31］_o在一些研究中，氟胞 噺噬与氟康卩坐的结合也产生了良好的效果，但不如与两性霉素 B的结合"I。其他诸如伏立康卩坐或泊沙康卩坐的偶氮类药物已用 于反应良好的难治性病例,但没有研究显示其优于氟康卩坐3-34】。 广谱咪卩坐类可能是维护阶段的替代品。隐球菌瘤如果容易被发 现，必须通过外科手术切除。据估计,5-11%患有隐球菌病的肾 移植患者由于免疫抑制治疗的快速减少，可能会出现免疫重建 炎症综合征（immune reconstitution syndrome, IRS）,通常在开始 抗真菌治疗后4-6周内⑶】。考虑到有IRS的肾移植受者更可能 经历与IRS同时发生的移植肾丢失，提示停止或减少免疫抑制 治疗的时间和方式至关重要^［35］_O在严重病例中，使用两性霉素 B的脂质制剂而不是传统的两性霉素B,死亡率较低，不鼓励使 用传统两性霉素B,因为这些药物有较高的肾毒性风险^［36］_O对 于播散性感染，建议与治疗中枢神经系统感染相同。如果诱导 期未添加氟胞嚅疇，建议延长诱导治疗4-6周。

4.4治疗药物相互影响

        抗真菌治疗时应仔细地评估免疫抑制剂药物与抗真菌药物 之间的相互影响。如果使用了伏立康卩坐，钙调神经磷酸酶抑制 剂的剂量应减少50-60% 伏立康卩坐和西罗莫司的共同给药是禁忌的，但有一些研究人员通过将西罗莫司的剂量减少75- 90%来应用这个组合卽】。如果患者在服用泊沙康卩坐，那么他克 莫司或环泡菌素A的剂量应分别减少60-75 %和14-29%㈣。 药物相互影响最少的棘白菌素类，卡泊芬净的发生率最高，而阿 尼芬净的发生率最低。其他药物如利福平，奈韦拉平，依法韦仑， 卡马西平，地塞米松和苯妥英均可降低卡泊芬净的浓度。卡泊 芬净的服用使他克莫司的浓度可降低20% ^[40]_o相反，米卡芬净 可使西罗莫司浓度增加20% ^[41]_o阿尼芬净的药代动力学研究 表明，当与其他免疫抑制药物一起使用时,无需调整剂量【42】。

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