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摘要：目的观察阿帕替尼单药治疗复发或转移性骨肉瘤的疗效及安全性。方法报道一例骨肉瘤患者在一线治疗失败后接受阿帕替尼单药治疗的疗效及安全性，并进行文献回顾。结果该例骨肉瘤患者给予阿帕替尼治疗后的无进展生存期为20个月。无明显的不良反应。结论阿帕替尼是骨肉瘤一线治疗失败后的一种有效选择，但仍有待开展大样本的临床研究以进一步证实其疗效及安全性。
关键词：骨肉瘤；肺转移；阿帕替尼；血管生成抑制剂
本文引用格式：刘媛媛,王建功.阿帕替尼治疗骨肉瘤合并肺转移1例病例报告及文献回顾[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(93):292-293.
Apatinib Treatment for Osteosarcoma with Pulmonary Metastases:a Case Report and Literature Review
LIU Yuan-yuan1,2,WANG Jian-gong2
North China University of Science and Technology,Tangshan Hebei;2.First Department of Comprehensive Treatment of Tumors,Tangshan People’s Hospital,Tangshan Hebei)
ABSTRACT:Objective To observe the efficacy and safety of apatinib in the treatment of recurrent or metastatic osteosarcoma.Methods A patient with osteosarcoma treated with apatinib after failure of first-line treatment,and the related literatures were reviewed.Results The progression-free survival of this osteosarcoma patient treated with apatinib was 20 months.There were no obvious adverse effects.Conclusion Apatinib is an effective choice after the failure of first-line treatment of osteosarcoma.Large-scale studies should be implemented to further determine the efficacy of this treatment protocol.
KEY WORDS:Osteosarcoma;Pulmonary metastases;Apatinib;Angiogenesis inhibitor
0引言
骨肉瘤是一种起源于间叶组织，好发于儿童和青少年的原发恶性骨肿瘤，并具有较高的血行转移倾向。虽然目前标准的骨肉瘤治疗方案为手术联合化疗，但是仍有接近一半的患者出现复发或转移，其中肺转移患者的5年生存期低于10%[1-4]，而一线治疗失败后的后续治疗方案还没有达成共识[5]。本文报道一例一线治疗失败后应用阿帕替尼治疗骨肉瘤肺转移，疾病无进展生存期（progression free survival,PFS）达到20个月的病例。
1临床资料
患者，男性，29岁，主因：发现未分化型多形性骨肉瘤15天入院。患者于2015-03-03因劳动时出现左股骨骨折就诊于当地县医院行左股骨骨折切开复位内固定术，术中发现骨髓腔异常，遂术中取病理，经我院病理科会诊确诊为：未分化型多形性骨肉瘤（图1）。为进一步治疗于2015-03-18就诊于我院，复查病理结果示诊断明确，遂给予2个周期的新辅助化疗：异环磷酰胺（3g第1天和第5天）、顺铂（40mg第1天和第3天）和吡柔比星（40mg第1天和第2天），疗效评价为部分缓解(partial response,PR)，于2015-05-18行瘤段骨广泛切除、高温灭活再植钛板内固定术、双侧髂骨植骨术，术后患者恢复良好，但患者因化疗的副反应及经济问题拒绝接受进一步治疗自动出院。后于2015-07-06至2015-10-06接受4个周期的辅助化疗：异环磷酰胺（3g第1天和第5天）、顺铂（40mg第1天和第3天）和吡柔比星（40mg第1天和第2天）。患者新辅助及辅助化疗期间均常规接受美司钠预防出血性膀胱炎。化疗期间患者未出现严重的不良事件。
患者于2016-03-10主因无明显诱因出现患处肿痛来院治疗。入院行超声检查疑似肿物复发，但穿刺病理回报未见肿瘤（图2）。结合临床表现考虑肿物复发，遂于2016-03-17行“左股骨恶纤组术后复发，髋关节离断术”，术中冰冻病理回报：多形性肉瘤（图3）。术后患者因心理因素拒绝接受下一步治疗，自动出院。
患者于2017-01-06门诊查胸部CT考虑转移瘤（图4），但患者依然拒绝接受进一步治疗。一个月后，患者于2017-02-20入院查CT（图5）显示病情进展(progressive disease,PD)，病情评估：骨肉瘤、双肺转移、左侧胸膜转移。遂给予阿帕替尼治疗，治疗剂量：425mg 1/日。阿帕替尼给药一个月后查胸部CT示部分缓解（partial response,PR）（图6）。随访至20个月时复查胸部CT出现自发性气胸（图7），因个人原因拒绝住院处理，尚能代偿，故重新评估疗效：疾病稳定（stable disease,SD）。阿帕替尼治疗后患者的PFS为20个月，阿帕替尼治疗期间无严重毒副反应。
2讨论
骨肉瘤是一种起源于间叶组织，恶性程度高，好发于血运丰富的长骨干骺端，其中以股骨远端及胫骨近端最为多见，其次多见肱骨近端。其血行转移发生早且发生率高，进展迅速。根据国家癌症中心公布的最新数据，2015年我国骨肉瘤新增数量约28000例，其中死于该病的人数约20700例[6]。目前，骨肉瘤标准的治疗方式包括手术、化疗、放疗或联合治疗，根据NCCN指南，化疗通常采用MAP方案（大剂量的甲氨蝶呤、顺铂、阿霉素）[7]，而放疗对于骨肉瘤的敏感性较低，手术通常包括原发病灶的切除[8]肢体重建术[9-11]以及肺部转移灶[7,12]的切除。然而非转移性骨肉瘤经过标准治疗后的5年生存率约为60%-70%[1-4,13]，其中约有30%的初诊患者在术后2年内出现复发或远处转移，然而一线标准治疗失败后的治疗方案仍存在争议[5]。
迄今为止，骨肉瘤的发生机制尚不清楚。一些研究表明，14q32 miRNA的网脱调节是骨肉瘤的重要发病机制之一[14]，而阻断Notch信号通路为骨肉瘤的治疗提供了新的途径[15]。Yin等研究显示VEGF mRNA在高转移性骨肉瘤小鼠模型中的过表达，阻断VEGF可显著抑制小鼠骨肉瘤模型的血管生成[16,17]。而阿帕替尼作为一种靶向VEGFR-2的口服酪氨酸激酶抑制剂，可以抑制血管内皮生长因子介导的内皮细胞迁移和增殖，降低肿瘤微血管密度。
本例患者在经过新辅助化疗、手术、辅助化疗一线治疗后，存在4个月的缓解期，随后肿瘤复发，综合评估后给予二次手术，经过10个月的稳定期后出现肺转移征象，综合以往的治疗效果及患者的客观情况，故给予阿帕替尼425mg 1/日。患者的PFS为20个月，期间复查胸部CT出现自发性气胸，而自发性气胸示影响PFS的一个重要条件，结合患者CT检查结果及以往报道考虑气胸出现的原因可能有：①阿帕替尼治疗有效，使肺转移灶空泡化；②转移灶大多位于胸膜下及肺周围组织，生长迅速且极易发生穿孔坏死，与胸膜腔相通形成气胸;③中心性肿瘤结节形成活瓣结构致管腔不全阻塞，远端肺泡过度膨胀而破裂，气体沿叶间隔到达胸膜下，形成胸膜下大泡，后者破入胸腔[18]。
本文回顾性分析了近几年阿帕替尼治疗骨肉瘤的文献报道。Li等的阿帕替尼治疗16例Ⅳ期肉瘤的一篇回顾性报道中显示中位生存期为8.84个月，客观缓解率为20%，疾病控制率为80%。不良反应主要为3到4级，均可控。Zhu等的一篇对31例骨及软组织肉瘤的回顾性分析中显示（其中24例可进行有效评估）客观缓解率为33.3%，临床获益率为75%，无进展生存期为4.25个月，总生存期为9.43个月。药物相关不良反应主要为1到2级，均可控。Xie等对56例不同组织学类型的晚期软组织肉瘤（22例为骨肉瘤）进行了回顾性分析，综合分析中4个月和6个月的中位生存率分别为46.3%、36.5%，骨肉瘤亚组分析的中位缓解持续时间为3.8个月，客观缓解率为40.9%。该报道中共8例患者出现3到4级的药物相关不良反应，均可控[19-21]。康建平等的甲磺酸阿帕替尼对21例难治性骨与软组织肉瘤（5例为骨肉瘤）的分析中显示其中位无进展生存期为8个月，中位总生存时间为14个月，客观缓解率为9.5%，疾病控制率为42.8%，而且亚组分析示组织来源对患者PFS的影响无统计学差异[22]。左立杰等的回顾性分析示阿帕替尼治疗31例晚期软组织肉瘤的客观有效率为16.1%，疾病控制率为77.4%，中位无进展生存期为4.6个月，12周疾病无进展率为64.5%，中位总生存时间为8个月，不良反应均可控[23]。胡美琴等发表的阿帕替尼联合AIM方案治疗42例晚期软组织肉瘤文中显示观察组（阿帕替尼联合AIM方案）有效率（47.6%vs19.0%）、疾病控制率（85.7%vs42.8）均高于对照组（单用AIM方案）[24]。王云清等发表的阿帕替尼联合DP方案二线治疗28例骨肉瘤术后肺转移患者的疗效观察一文中显示有效率为42.86%，疾病控制率为60.71%，中位生存期为7.68个月，中位总生存期为9.62个月，1年生存率为78.57%[25]。Zheng等一篇10例一线化疗失败的骨肉瘤肺转移的回顾性研究显示中位生存期为7.5个月，中位总生存期为14个月，客观缓解率为20%，疾病控制率则为70%，而6个月、8个月、10个月的无进展生存率则分别为60%、40%、26.6%，10例患者均未出现药物相关不良反应。Tian等的一篇类似的27例患者的回顾性研究也显示出阿帕替尼对骨肉瘤有一定的疗效，其客观缓解率和疾病控制率分别为25.93%、66.67%，中位生存期为3.5个月，中位总生存期为9.5个月，而药物相关不良反应主要集中在1到2级，均可控[26,27]。王彩玲等的回顾性分析示14例骨肉瘤肺转移患者使用阿帕替尼的有效率为50.0%，疾病控制率为64.3%，中位无进展生存期为4.3个月[28]。而Zhou等、Yan等发表的阿帕替尼治疗骨肉瘤或脂肪肉瘤的个案报道中也体现了阿帕替尼的疗效，其PFS分别为11个月、3个月[29,30]。综上所述，无论使用阿帕替尼单药还是联合治疗方案，均可取得一定的治疗效果，故阿帕替尼可作为一线治疗失败的骨肉瘤患者的后续治疗选择，其可延缓病情的进展甚至达到疾病稳定状态。但上述报导均为小样本临床回顾性研究或随访时间短的个案报道，所以具有一定的局限性，还需要进一步的研究及观察。
[1]DJ H,DS G,JD G,et al.Current and future therapeutic approaches for osteosarcoma[J].Expert review of anticancer therapy,2018,18:39-50.
[2]S F,A B,M M,et al.Postrelapse survival in osteosarcoma of the extremities:prognostic factors for long-term survival[J].Journal of clinical oncology:official journal of the American Society of Clinical Oncology,2003,21:710-715.
[3]O B,AT V,M R,et al.Variability in the reported management of pulmonary metastases in osteosarcoma[J].Cancer medicine,2015,4:523-531.
[4]Kleinerman E.Maximum benefit of chemotherapy for osteosarcoma achieved-what are the next steps?[J].Lancet Oncology,2016,17(10):1340-1342.
[5]R C,C R,B B,et al.RANK ligand blockade with denosumab in combination with sorafenib in chemorefractory osteosarcoma:a possible step forward?[J].Oncology,2015,88:257-260.
[6]W C,R Z,PD B,et al.Cancer statistics in China,2015[J].CA:a cancer journal for clinicians,2016,66:115-132.
[7]Bacci G,Briccoli A M,Ferrari S,et al.Neoadjuvant chemotherapy for osteosarcoma of the extremities with metastases at presentation:recent experience at the Rizzoli Institute in 57 patients treated with cisplatin,doxorubicin,and a high dose of methotrexate and ifosfamide[J].Annals of Oncology,2003,14(7):1126-1134.
[8]Gaetano B,Cristiana F,Alessandra L,et al.Local recurrence and local control of non-metastatic osteosarcoma of the extremities:a 27-year experience in a single institution[J].Journal of Surgical Oncology,2010,96(2):118-123.
[9]JY T,WC L,RS Y.Functional outcomes after endoprosthetic knee reconstruction following resection of osteosarcoma near the knee[J].Disability and rehabilitation,2006,28(1):61-66.
[10]P W,E M,G M,et al.Rotationplasty after failure of a knee prosthesis for a malignant tumour of the distal femur[J].The Journal of bone and joint surgery.British volume,2002,84(6):865-869.
[11]H A,W E,H E.Management of combined nonunion and limb-length discrepancy after vascularised fibular grafting[J].The Journal of bone and joint surgery.British volume,2010,92(2):267-272.
[12]F C,R M,T B,et al.Repeat resection of pulmonary metastasis is beneficial for patients with osteosarcoma of the extremities[J].Interactive cardiovascular and thoracic surgery,2009,9(4):649-653.
[13]Stefano F,Sigbjorn S,Mario M,et al.Neoadjuvant chemotherapy with high-dose Ifosfamide,high-dose methotrexate,cisplatin,and doxorubicin for patients with localized osteosarcoma of the extremity:a joint study by the Italian and Scandinavian Sarcoma Groups[J].Journal of Clinical Oncology Official Journal of the American Society of Clinical Oncology,2005,23(34):8845.
[14]V T,AL S,RV K,et al.Perturbation of 14q32 miRNAs-cMYC gene network in osteosarcoma[J].Bone,2012,50:171-181.
[15]Engin F,Bertin T,Ou M,et al.Notch signaling contributes to the pathogenesis of human osteosarcomas[J].Human Molecular Genetics,2009,18(8):1464-1470.
[16]D Y,T J,W G,et al.VEGF blockade decelerates the growth of a murine experimental osteosarcoma[J].International journal of oncology,2008,33:253-259.
[17]SE H,M B,MY K,et al.Cell surface receptor expression patterns in osteosarcoma[J].Cancer,2012,118:740-749.
[18]Alfonso F,Giovanni V,Filomena N,et al.Spontaneous pneumothorax after chemotherapy for sarcoma with lung metastases:Case report and consideration of pathogenesis[J].Journal of Thoracic Disease,2011,3(2):138-140.
[19]Li F,Liao Z,Zhao J,et al.Efficacy and safety of Apatinib in stage IV sarcomas:experience of a major sarcoma center in China[J].Oncotarget,2017,8(38):64471-64480.
[20]Zhu B,Li J,Xie Q,et al.Efficacy and safety of apatinib monotherapy in advanced bone and soft tissue sarcoma:an observational study[J].Cancer Biology&Therapy,2018,19:198-204.
[21]Xie L,Guo W,Wang Y,et al.Apatinib for advanced sarcoma:results from multiple institutions’off-label use in China[J].Bmc Cancer,2018,18:396.
[22]康建平,肖砚斌,董苏伟,等.甲磺酸阿帕替尼在晚期难治性骨与软组织肉瘤治疗中的临床应用观察[J].中国肿瘤临床,2019,46(12):615-621.
[23]左立杰,刘维丽,李蕊,等.阿帕替尼治疗晚期软组织肉瘤的临床疗效和安全性[J].癌症进展,2019,17(04):427-430.
[24]胡美琴,高琨.阿帕替尼联合AIM方案治疗晚期软组织肉瘤的临床疗效[J].临床药物治疗杂志,2018,16(04):62-65.
[25]王云清,张世强,朱自强,等.阿帕替尼联合DP方案二线治疗28例骨肉瘤术后肺转移患者的疗效观察[J].肿瘤药学,2019,9(02):284-286.
[26]K Z,M X,L W,et al.Efficacy and safety of apatinib in advance osteosarcoma with pulmonary metastases:A single-center observational study[J].Medicine,2018,97:e11734.
[27]Z T,Z G,X W,et al.Efficacy and safety of apatinib in treatment of osteosarcoma after failed standard multimodal therapy:An observational study[J].Medicine,2019,98:e15650.
[28]王彩玲,王俊生,阚随随,等.甲磺酸阿帕替尼治疗骨肉瘤肺转移患者的临床效果观察[J].中国肿瘤临床与康复,2018,25(12):1496-1498.
[29]Y Z,W Z,F T,et al.A case report of apatinib in treating osteosarcoma with pulmonary metastases[J].Medicine,2017,96:e6578.
[30]P Y,ML S,YP S,et al.Effective apatinib treatment of pleomorphic liposarcoma:A case report[J].Medicine,2017,96:e7771.
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