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摘要：哮喘是一种常见的免疫性呼吸系统疾病，发病机理复杂，具有遗传易感性，研究基因与哮喘风险的关系一直备受青睐，RAD50作为新型基因，几年来发现与哮喘相关，可以通过引起Th2型细胞分泌的炎症因子等促使哮喘的发生，因此研究RAD50和哮喘的关系具有非常重要的意义，本文将对RAD50基因的分子结构、功能作用及其与支气管哮喘关系作如下综述。
关键词：RAD50；支气管哮喘；相关性
本文引用格式：张淑华,林娜.RAD50基因与支气管哮喘的相关性研究[J].世界最新医学信息文摘,2019,6(92):79-80,82.
Research on Relationship between RAD50 Gene and Bronchial Asthma
ZHANG Shu-hua1,LIN Na 2*
(1.Graduate School of Youjiang Medical College for nationalities,Baise Guangxi;2.Pediatrics,Affiliated Hospital of Youjiang Medical College for nationalities,Baise Guangxi)
ABSTRACT:Asthma is a common respiratory disease,autoimmune pathogenesis is complex,with a genetic predisposition,the gene and the risk of asthma in the relationship has been popular,RAD50 as a new gene,a few years to find associated with asthma,type can be caused by Th2 cells secrete inflammatory factor prompted the occurrence of asthma,so the RAD50 relationship with asthma has very important significance,this article will effect on RAD50 gene molecular structure,function and its relation with bronchial asthma were reviewed as follows.
KEY WORDS:Rad50;Bronchial asthma;Correlation
0引言
支气管哮喘（Bronchitical Asthma，BA）简称哮喘，是全球慢性肺部疾患中并不罕见的免疫炎症性疾病，多种细胞和细胞组分参与该疾病中，慢性气道炎症反应、支气管气道痉挛以及可逆性的气流阻塞为其重要特征[1]。哮喘多具有家族遗传倾向[2]，全基因组关联研究(Genome Wide Association Studies，GWAS)已经证明，哮喘异质性明显，截止到现在，已发现与哮喘相干的基因达几百个[3]。第三次全基因组关联分析发现了DNA损伤修复蛋白50（DNA repair protein 50，RAD50）与总Ig E有关的一个新基因[4]，然而，高水平IgE及嗜酸性粒细胞不仅是哮喘的两个重要特征之一，且与哮喘的严重性密不可分。由此可见，RAD50和哮喘关系紧密，研究RAD50与哮喘的关系将对哮喘的诊治具有重要意义，下面将对RAD50与哮喘的关系作如下综述。
1RAD50的分子结构
RAD50编码基因位于染色体5q31.1区域，该基因于70年代初期被Game and Mortimer等[5]在酵母菌中被发现，随后在人体内也发现了该基因。RAD50编码的产物是RAD50蛋白，是一种分子量多达150KD大分子蛋白，ATP绑定盒的ATP酶(ATP-binding-cassette ATPase）、锌钩（Zn hook coiled-coils）和卷曲螺旋（Coiled-Coils）是RAD50重要的结构组成。具有活性两个结构域（WalkerA和WalkerB），分别位于RAD50卷曲螺旋的N端和C端，而环一环结构(Coiled-coil region)处于两个结构域中间，该结构为RAD50的活性中心，RAD50分子内的作用可通过此结构产生[6]。2个RAD50分子可以通过Cys-X-X-Cy9(位于环一环结构中)连接在一起，这样断开的DNA则能够通过RAD50衔接在一起，这样就可以避免DNA断裂端的游走；而且，RAD50与DNA的结合又能防止过多的核酸被MREII基因（MreII）切割[7]。RAD50蛋白是DNA双链断裂（Double Strand Breaks,DSB）主要的感受器，是同源重组修复MRA（Mre-II-Rad50_NBSI）的非常重要组成部分，可参与DNA损伤修复应答（DNA Damage Response,DDR）的一切环节中，如起始的修整恢复、引发信号转导以及协助修复等等[8]。
2RAD50的功能作用
RAD50蛋白和NBSI以及MREII三者组成一种高度保守的蛋白复合体（MreII-Rad50-NbsI Complex，MRN），在基因组保持以及端粒的稳定性方面意义非凡。RAD50蛋白在MRN蛋白复合体中起着关键性作用，在DNA的修整恢复，激活检查点，重组减数分裂和保持端粒长度等方面起着关键作用[9,10]。Rad50基因在许多组织中具有一定的表达，已被Flores-Perez等证实不仅与卵巢癌、胃癌等肿瘤高度相关，而且对放化疗均具有一定敏感性[11-13]。RAD50在DNA损伤应答和炎症调控中发挥一定作用，许多具有遗传倾向的疾病和DDR相关基因的突变密切相关，截止现在，DDR广泛地参与了肺部疾病如哮喘、肺癌、慢性阻塞性肺疾病等的病理生理过程的事实已得到许多研究的证实[14-16]。RAD50的DNA结合能力，可以检验出树突状细胞转染DNA病毒之后，接着就会呈现MRN复合体将从细胞核转移到细胞质，促使RAD50依赖性复合体（Rad50-CARD9-dsDNA）产生，激活NF-KB以及引起和炎症相干的IL-1b形成。已证实，RAD50不仅可以激活ATM（Ataxia Telangiectasia Mutated）信号通路还能在ATM信号通路的下游发挥重要调节功能，从而对细胞周期中S期检验点和DNA修复起调控作用，因此，可达到维持基因组的稳定性，然而，中性粒细胞中ATM突变，不仅会导致和哮喘相关的IL8的分泌增多[11]。RAD50与MREII一起经调节STING的运输使Ｉ型干扰素（IFN-1）诱导表达[17]。RAD50的3′末端为多个保守的增强子元件和非编码序列，在接近IL-4、IL-4和IL-13等基因的调控区起突出作用[18]。对RAD50研究，从与肿瘤有关（结构和功能），转变到与放化疗（临床应用）有关。然而，最新研究发现RAD50与哮喘关系非常紧密。
3RAD50基因与哮喘的关系
3.1RAD50与哮喘
支气管哮喘为一种过敏性、炎症性的呼吸系统疾病，多种效应细胞（比如中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、Ｔ淋巴细胞以及巨噬细胞等）和Th2型免疫反应（包含白三烯、细胞因子、趋化因子、与组胺）参与调节控制该疾病中[19]。哮喘患者的气道炎症反应中，T辅助细胞（TH）产生的细胞因子发挥非常重要作用[20]，RAD50的位置处于IL5、IL13和许多与哮喘关系密切的基因区域，3′RAD50就有可能包含一个至关重要的调节Th2-细胞因子位点基因表达的区域，而RAD50通过引起Th2t细胞对上皮细胞的炎症反应引起哮喘已被Chen[21]等人证实。与RAD50相毗邻的几个白细胞介素基因的表达被DNA修复蛋白所调控[22],通过实验发现，引起气道炎症反应细胞数目和多种炎症因子（如IL-4、IL-13和IL-15）在RAD50基因突变小鼠中明显降低，嗜酸性粒细胞降低尤其明显，RAD50突变小鼠肺组织病理及粘液分泌得到明显的缓解[23]。通过正反两方面的对比，表明RAD50在哮喘患者具有高表达量。RAD50处于靠近含有IL-3、IL-4、IL-5、IL-13以及GM-CSF等细胞因子的区域，而上述炎症因子的表达均可导致哮喘的发病[24]，这些炎症因子多由Th2细胞分泌，可刺激B淋巴细胞分泌IgE，IgE和嗜酸性细胞、单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞等结合，引起组胺、IL-3、IL-4等的分泌，表明RAD50在哮喘免疫反应中发挥重要作用。特应性皮炎常与哮喘、变应性鼻炎共同存在[25]，而研究发现在5q31和5q22.1基因变异在中国汉族人群中与特应性皮炎显著相关，染色体5q31-32被认为是一个关键区域，包括几种过敏性、特应性疾病和哮喘[26]，而5q31瀑布又位于RAD50/IL13地区，推测RAD50和哮喘可能相关，然而，这一过程中，RAD50通过导致哮喘发生的机制并不明白。在RAD50基因的3'端存在一高度保守的基因座控制区（LCR），该区域调节TH2细胞中相邻细胞因子（如IL-4、IL-13和IL-5）的表达，发现LCR变异和哮喘有关，RAD50/IL13区域的多个基因位点是各种慢性疾病的易感因素（克罗恩病、牛皮癣、哮喘和特应性皮炎）[26;27]，说明RAD50基因位点可能通过其在炎症和免疫中的作用而导致哮喘。哮喘的基本病理特征表现为慢性变应性呼吸道炎症，Th1/Th2失衡是哮喘患者炎性因子失调的重要原因，当机体发生炎症时，Th1/Th2的平衡将无法避免的被破坏，接着将出现Th2亚群功能的亢进又或数目的增多，同样有时伴随Th1亚群功能低下或者数目减少，在这一过程变化中包括IL-1、IL-4、IL-6、IL-8和IL-13等在内的许多基因在哮喘疾病的发生发展过程中发挥着不可或缺的作用[28]，研究表明[29,30]，RAD50在固有免疫与维持巨噬细胞稳态过程扮演不可或缺的角色，巨噬细胞可分泌（IL-1、IL-6、IFN-γ、TNF-α等）炎症性细胞因子，导致显著的炎症反应和免疫反应，表明RAD50可能通过参与免疫和调节巨噬细胞促进炎症因子的分泌导致哮喘。
3.2RAD50基因多态性与哮喘
哮喘作为一种比较熟知的疾病，近年来发病率逐渐增高，其总医疗费用居然大于结核病与艾滋病的之和[31]。哮喘的发病机理并非简单，大多经遗传与环境因素一起作用[32]，是一种多基因具有遗传病，因此研究基因和哮喘的关系成为当代研究的聚焦点。随着基因遗传学的不断进步，许多与哮喘有关的基因逐步被发现，Murk等[33]通过研究表明，ＲAD50基因的rs2706347位点和哮喘发生风险具有关联性。因而，RAD50基因多态性与哮喘的关系的探讨非常重要，目前为止，已有许多学者证明RAD50基因多态性和哮喘风险相关联。Chen等[21]采用基因型和等位基因频率的方法，分别将中国汉族过敏性哮喘和正常健康人分别作为实验组和对照组，发现RAD50单核苷酸基因多态性和中国过敏性哮喘有关，哮喘组有非常高频率的rs6871536等位基因C，RAD50基因rs6871536基因型频率与血清总IgE程度无关，这是第一次报道RAD50基因与我国哮喘发生风险存在相关性。RAD50及基因多态性与IgE总水平相关联已经被Weidinger等[34]验证。也有学者通过对中国东北汉族的652名哮喘患儿和752名健康儿童通过基因分型方法对RAD50（rs2244012、rs6871536）和IL-13中（rs1295686和rs1800925）4个基因位点进行关联研究，发现RAD50/IL13区4个snps的等位基因或基因型频率分布，在哮喘组和正常组之间无统计学意义(P>0.05)，第一次证明RAD50/IL13区域的变异和中国东北汉族儿童的哮喘风险不存在相关性[35],然而这只能说明RAD50/IL13区域和东北汉族哮喘患儿无关，并不表明和中国其它地区及民族有无关联，该区域是否与其他地区及民族有关，有待进一步探讨。于永锋[36]分别将青岛大附属医院的哮喘患儿和正常体检患儿各100例，作为哮喘组和对照组，采用质谱单核苷酸多态性方法，对RAD50基因多态性进行分析，发现RAD50基因rs6871536位点的基因型和等位基因频率在实验组和正常组差异具有统计学意义。（P<0.05），表明RAD50基因型rs6871536基因位点可能和山东青岛地区儿童哮喘发病具有相干性，于美丽[37]通过对山东烟台某医院的80例哮喘患者和健康正常人应用对照方法和使用质谱SNP技术，位于RAD50基因rs6871536位点的基因型以及等位基因型频率在实验组和正常组有统计学差异，推测位于RAD50基因多态性的rs6871536位点与我国山东烟台地区的支气管哮喘发病风险有可能相关联，推测RAD50基因rs6871536位点或许和中国山东地区哮喘患儿相干。Li等[27]研究发现，RAD50基因rs2244012、rs6871536以及rs2897443位点和哮喘有较高的相关度，内含子2中的rs2244012相关度最高，RAD50-IL13区域多个snp也和哮喘易感性的相关联。以上研究表明RAD50基因单核苷酸多态性和哮喘很可能具有相关性。
综上所述，RAD50和哮喘发生风险相关，纵然许多学者已证明RAD50单核苷酸多态性和哮喘相关，但哮喘作为一种多基因遗传的变态反应性炎症疾病，发病机理非常复杂，况且RAD50作为一种新型的DNA修复蛋白基因，关于RAD50与哮喘发病的详细的机制并不完全清楚，仍需大量的实验研究进一步证明RAD50和哮喘的发生发展之间的关系，希望能够挖掘RAD50基因更多的位点，通过大量研究证实和哮喘的关系，对哮喘的预防、诊疗作出贡献。
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