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摘要：甲状腺癌是最常见的内分泌肿瘤。近年来，甲状腺癌的发病率逐年上升，除乳头状癌的发病率极高外，甲状腺乳头状癌占80%以上。这种现象引起了国内外学者的关注。许多研究表明，这种性别差异可能与雌激素有关。雌激素可能在甲状腺癌的发病中起重要作用。雌激素与甲状腺癌之间关系的研究是一个热门问题。现在它已深入到各种研究水平，包括蛋白质和基因水平。探索雌激素在甲状腺癌发生发展中的作用和机制具有重要意义。因此，本文参考国内外最新研究报告，从各个层面回顾了雌激素与甲状腺癌的相关性。
关键词：甲状腺癌；MAPK
本文引用格式：孙国欣,杨然,刘潍涛,等.雌激素通过MAPK信号通路与甲状腺癌相关性的研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(86):80-81.
Research Progress on the Relationship between Estrogen and Thyroid Cancer through MAPK Signaling Pathway
SUN Guo-xin,YANG Ran,LIU Wei-tao,ZHANG Guo-zhi*
(General surgical ward,Affiliated Hospital of North China University of Technology,Tangshan Hebei)
ABSTRACT:Thyroid cancer is the most common endocrine tumor.Recently，the incidence of thyroid cancer has in-creased year by year and more than 80%of thyroid carcinomas are papillary thyroid cancer，besides the incidence of male and female difference extremely.This phenomenon has attracted the attention of scholars both at home and a-broad.Many studies have shown that this gender difference may be associated with estrogen.Estrogen may play an im-portant part in the initiation of thyroid cancer.The study of the relationship between estrogen and thyroid cancer is a hot issue.It is now deep into various levels of research，including protein and gene levels.It is of great significance to explore the role and mechanism of estrogen in theoccurrence and development of thyroid cancer.Therefore,the text reviews the correlation between estrogen and thyroid cancer at various levels by consulting the current domestic and foreign research reports.
KEY WORDS:Thyroid cancer;MAPK
0引言
甲状腺癌是内分泌系统最常见的恶性肿瘤，约占所有内分泌肿瘤的95%。甲状腺癌的全球发病率逐年上升[1],目前已成为发病率增长最快的恶性肿瘤[2]。甲状腺癌根据组织形态主要可分4种类型：乳头状甲状腺癌、滤泡状甲状腺癌、未分化型甲状腺癌、和髓样癌。其中，甲状腺乳头状癌（TPC）是甲状腺癌中最常见的类型，约占总体的80%~85%，而甲状腺滤泡状癌FTC是发病率第二高的类型，约占10%~15%。女性良性和恶性甲状腺肿瘤患病率是男性的3~4倍；甲状腺癌在青春期前的男孩和女孩中发病罕见；而育龄期女性的发病率高达男性的14倍,绝经后女性甲状腺癌患病率下降[3]。甲状腺具有雌激素反应性[4]，育龄期女性的PTC发病率比男性高。此外体外研究也表明，雌激素可能对PTC的进展起重要作用[5,6]。
1甲状腺癌在不同性别不同年龄发病率的差别
甲状腺作为人类男性与女性都共同存在的非常重要的器官,其疾病发生率在两性中却存在着明显的差异,女性大约为男性的3-4倍[7];雌激素含量在两性中存在较大的差别,女性明显高于男性，因此雌激素与甲状腺癌存在一定的联系被纳入考虑。有学者通过动物研究实验观察到外源性雌激素可能促进甲状腺乳头状癌细胞增殖[8]。甲状腺癌作为复杂的多基因参与作用的疾病,可能与遗传基因存在一定的关系[9]。有学者观察到在甲状腺癌的发展过程中存在原癌基因的激活或癌基因的失活及DNA损伤或修复功能的丧失[10]。雌激素、孕激素可通过一定的方式影响部分基因的表达如原癌基因RET基因、RAS基因,抑癌基因P53、PTEN基因等10。同时男女性别中甲状腺癌的发病年龄也存在着巨大的不同,根据一项Mcta分析结果显示女性在45岁以后随着年龄增大,甲状腺癌的发病率对比45岁以前的差异有显著的増高趋势。女性大于45岁的年龄(绝经期)是甲状腺乳头状癌的危险因素,而且是可以单一影响甲状腺癌发病的因素[11]。小于45岁的人群为常见发病人群,在45岁-54岁年龄组达到发病的高峰值,而男性从青春期开始发病率有上升的趋势,并且相对于女性发病率的持续快速升高,此种趋势比较缓慢。并且高峰年龄较女性明显延迟,约在60-65岁[12]凹目前对于甲状腺癌的分子细胞学研究机制越来越多。有学者发现机体存在特异性。
2雌激素对MAPK信号转到通路的作用
研究发现，雌激素的刺激会引起MAPK家族蛋白激酶快速而短暂的活化，这种反应在几分钟内就会发生。雌激素对ERK和p38MAPK通路主要起促进作用，而对JNK通路的作用随研究所用细胞的不同而不同。在中脑星形胶质细胞、成骨细胞、神经胶质瘤细胞中，雌激素都能介导ERK的快速活化[13-15]。在乳腺癌细胞MCF-7和2R-75-1细胞中，雌二醇（E2）可抑制不同环节，减弱紫杉醇和紫外线通过快速活化JNK而诱导的细胞凋亡作用。在稳定转染ER基因HeLa的细胞中，E2能诱导p38MAPK通路活化和细胞凋亡[16]。此外，人们还发现大鼠心肌细胞中雌二醇激活ERK1/2、JNK、p38MAPK的方式不同。E2诱导了p38MAPK快速瞬时的活化以及JNK速持续的磷酸化，相比来说，对p38仅起到了极其微弱的激活作用[17]。
3MAPK信号转导通路
MAPK(丝裂原活化蛋白激酶)是细胞内一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在细胞的增殖、生长、凋亡及细胞间功能同步化的过程中发挥着关键性作用。在哺乳动物细胞中发现了5条并行的MAPK信号通路:细胞外信号调节激酶(ERK1和ERK2)、c-JunN一末端激酶(JNK/SAPK)、p38激酶同工酶(p38α、p38β、p38γ和p38δ)、ERK3/ERK4、ERK5。MAPK信号传导通路的生物学功能是通过MAPKKK(促丝裂原活化蛋白激酶激激酶)、MAPKK(促丝裂原活化蛋白激酶激酶)和MAPK连续磷酸化实现的。MAPK被激活后易位入核，可使核内的一些转录因子磷酸化，从而启动初级和次级应答基因的转录和翻译，调节一些蛋白激酶活性[18,19]。MAPK的失活是由一组双特异性蛋白激酶(MKPs)对苏氨酸和酪氨酸的磷酸化，使其恢复基态[20]。总之，MAPK信号传导通路通过一系列酶的激活和失活调节细胞内的某些反应，参与肿瘤生长、增殖和转移。
4MAPK参与的肿瘤进展
肿瘤的侵袭和转移是引起肿瘤患者死亡的重要原因，肿瘤转移是一个复杂的多步骤连续过程，包括肿瘤细胞脱离原发瘤群体、粘连基底膜并发生侵袭;在周围间质中浸润生长;与血管内皮细胞黏附、穿透血管壁、在血管内移行;肿瘤细胞到达靶器官并不断增生、形成继发瘤等过程[21]。有研究报道，一些因子或化学物如血管内皮生长因子(VEGF)、某些钙结合蛋白(S100A8/A9)、佛波酯(PMA)等，可以通过p38MAPK的磷酸化，降低肿瘤细胞间黏附作用，促进肿瘤的浸润与转移[22-25]。具有抗肿瘤作用的黄芩苷是通过抑制p38MAPK的表达和磷酸化，进而抑制肿瘤细胞的侵袭和转移[26]。也有研究认为ERK也参与了肿瘤的侵袭和转移，有些药物是通过抑制MAPK/ERK通路的激活，下调基质金属蛋白酶2/9(MMP-2/9)的表达，抑制肿瘤细胞的侵袭和转移[27-28]研究表明ERK/MAPK信号传导通路的异常激活，促进乳腺癌细胞的浸润性生长。
MAPK通路在致癌过程中的作用已经被广泛的探索和报道,最近的研究证实这一途径与TC,尤其是与FTC和ATC的发病机制关系密切。关于MAPK通路的激活有多重方式,越来越多的亚临床或临床数据支持这一途径可能代表种治疗TC潜在目标,而针对MAPK的口服药物已成功的治疗多种恶性肿瘤,正逐渐被广泛应用。特别是当甲状腺肿瘤对传统的放射性碘治疗产生抵抗的时候,即难治性甲状腺癌的治疗,需努力去确定这些途径中可能的治疗目标。研究表明雌激素促进雌激素反应性器官恶性肿瘤的发生发展可能是通过结合ERs而激活MAPK通路的激活而致。由于甲状腺乳头状癌显著的性别差异,我们推测雌激素受体参与了其发病,而具体哪种受体参与MAPK通路的激活尚不清楚。
5总结与展望
目前，有关雌激素对MAPK信号通路的作用的研究已取得了很大的进展，但仍有许多问题有待阐明。目前对于甲状腺微小乳头状癌原发灶的处理，美国甲状腺协会（ATA）建议只有对低风险、单病灶、腺内型且无头颈部放射线暴露史、无颈部淋巴结转移的患者可行患侧腺叶加峡叶切除[29]，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）的建议与美国类似，并进一步对病理类型提出了要求，行腺叶加峡叶切除的患者病理类型须符合典型乳头状癌或滤泡亚型或微浸润滤泡[30]。在临床实践中欧美患者大部分仍行全甲状腺切除术。而国内基于甲状腺癌手术发展历史以及国内医疗现状等情况的综合考虑，相对于欧美国家在甲状腺微小乳头状癌原发灶的手术术式选择上略有不同，将局限于一侧腺叶内的单发甲状腺微小乳头状癌，如复发危险度低，无童年期头颈部放射线接触史，无颈部淋巴结转移和远处转移，对侧腺叶内无结节作为甲状腺腺叶加峡部切除术的绝对适应证[31]。由于担心甲状旁腺功能低下、喉返神经损伤等并发症的问题，目前国内全甲状腺切除术的比例相对不高。所以仔细探讨雌激素的MAPK通路与其具体的生物学效应之间的关系以及雌激素的抑制剂、激活剂能否应用到临床，以及如何应用，将有重大的研究价值和应用前景。随着雌激素作用机制的进一步揭示，细胞功能生物效应的进一步发现，雌激素将会被应用到更为广阔的领域。
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