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摘要：自噬是一个吞噬自身受损细胞质蛋白或多余的细胞器和细胞质并使其包被进入囊泡，并与溶酶体融合形成自噬溶酶体，降解其所包裹的内容物的过程，以此实现细胞本身的代谢需要和某些细胞器的更新，从而维持内环境的稳态。自噬跟很多肺部疾病，包括哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺动脉高压、肺癌、急性肺损伤等的发生、发展密切相关。因此本文通过综述自噬与肺部疾病的关系以及对可能存在的治疗靶点进行论述，希望为肺部疾病在临床治疗方面提供更多理论参考。
关键词：自噬；肺疾病；治疗；哮喘
本文引用格式：宋斯佳,罗淼.自噬在呼吸系统疾病中的研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(78):38-39.
Advances in Research on Autophagy and Respiratory Diseases
SONG Si-jia,LUO Miao*
(Affiliated Hospital of Guilin Medical College,Guilin Guangxi)
ABSTRACT:Autophagy is a process of phagocytosis of damaged cytoplasmic proteins or redundant organelles and cytoplasm and encapsulation into vesicles,fusion with lysosomes to form autophagic lysosomes,and degradation of the contents encapsulated in them,so as to realize the metabolic needs of cells themselves and the renewal of some organelles,thus maintaining the internal environment.Steady-state.Autophagy is closely related to the occurrence and development of many lung diseases,including asthma,chronic obstructive pulmonary disease,pulmonary hypertension,lung cancer and acute lung injury.Therefore,this article reviews the relationship between autophagy and pulmonary diseases,and discusses the possible therapeutic targets,hoping to provide more theoretical reference for the clinical treatment of pulmonary diseases.
KEY WORDS:Autophagy;Lung disease;Treatment;Asthma
0引言
自噬是广泛存在于真核细胞中一种高度保守的细胞程序，对先天性和适应性免疫功能产生重要的影响。正常情况下，细胞自噬有利于保持细胞自身的稳态，在部分氧化应激条件下，自噬功能受损，导致很多疾病的发生。近年来，自噬在肺部疾病中的作用正也在被慢慢认识，不同的肺部疾病，自噬也发挥着不同的作用。自噬的激活是一个连续的动态的过程。包括双层膜结构自噬小体的形成，自噬小体与溶酶体融合及对内容物的呈递，以及内容物的降解。自噬的降解产物脂肪酸、氨基酸等可以满足部分应急条件下细胞和有机物代谢的需要。因此，探究自噬在肺部疾病中存在的意义至关重要，有助于在短时间内找到更有效的治疗方法提供依据。
1概述
自噬可以分为三类：巨自噬(macroautophagy）、微自（microautophagy）和分子伴侣介导的自噬（chaperon mediated autophagy,CMA）。巨自噬是最常见、最主要的自噬类型。三者之间都需要溶酶体来完成最后的降解过程。细胞的死亡方式有2种，程序性细胞死亡(programmed cell death，PCD)和细胞坏死，其中程序性细胞死亡有Ⅰ型(细胞凋亡)和Ⅱ型(自噬性细胞死亡)两种类型[1]。自噬的发生与调控是一个复杂的过程，需要自噬相关基因与蛋白质的共同调节，其中，微管相关蛋白LC3通过Atg4从前体切割，然后通过Atg7和Atg3的顺序作用与磷脂酰乙醇胺缀合，此为LC3的酯化，即将LC3从游离形式（LC3-I）转化为磷脂酰-乙醇胺缀合形（LC3-II）,该过程是哺乳动物体内形成自噬的关键[2]。近年来研究发现，自噬跟很多疾病的发生、发展密切相关、包括癌症、炎症性疾病、心血管疾病和神经退行性疾病[2]。因此，自噬在呼吸系统疾病中发挥着至关重要的作用，且已成为研究的热点并逐渐深入。以自噬为靶点的药物治疗也在临床中受到更多关注。
2自噬与肺部疾病
2.1自噬在哮喘中的作用
哮喘是世界上最常见的慢性疾病之一。全球约有3亿哮喘患者。各国哮喘患病率从1%-30%不等，我国约为0.5%-5%，且呈逐年上升趋势，哮喘死亡率为1.6-36.7/10万，我国已成为全球哮喘病死率最高的国家之一。哮喘以反复发作的喘息、气急、胸闷和咳嗽为主要的临床表现，是由多细胞及细胞组分参与的慢性气道炎症性疾病。主要特征包括气道慢性炎症，气道对多种刺激因素呈现的高反应性，广泛多变的可逆性气流受限以及随病程延长而导致的一系列气道结构的改变。TH1/TH2介导的免疫失衡是哮喘气道炎症反应的主要发生机制。正常情况下，以TH1介导的免疫反应为主，而哮喘患者中，TH2介导的免疫反应占主要地位。TH1介导的免疫过程主要是以释放IL-2、FIN-a等为主；而TH2途径主要通过释放IL-4、IL-5、IL-13等细胞因子促使炎症反应的进展，加剧肺部感染，促进黏液的大量分泌以及气道高反应性[3]。Dickinson J.D等人报道IL-13可以促进气道杯状细胞的形成，从而激活自噬诱导气道上皮细胞分泌粘液，长时间IL-13刺激上皮细胞导致自噬蛋白LC3表达升高。研究表明阻断自噬会降低IL-13介导的活性氧生成，而过量的活性氧跟哮喘严重性呈正相关，被认为在哮喘病理过程中起重要作用[4]。来源于病原体的病原相关分子模式（molecularity pattern，PAMP）通过Toll样受体(toll-like receptor，TLR)等诱导细胞自噬，可影响病原体的增殖及其活性[5-6]，进而影响炎症的进展。Au[7]等发现革兰氏阴性杆菌的脂多糖（LPS）可以通过维持细胞存活的TRIF/RIP1/p38MAPK依赖性TLR4信号通路诱导细胞自噬，该研究组研究了鼠巨噬细胞和人肺泡巨噬细胞，发现在被诱导了自噬的巨噬细胞对已吞噬的分支杆菌的清除能力得到增强。Jyothulaa等[8]对加拿大魁北克省家族哮喘的自噬基因遗传关联进行了临床队列研究,1000多名家族性哮喘患者被纳入自噬基因(ULK1、SQSTM1、MAP1LC3B、Beclin1、ATG5)的研究，结果发现位于ATG5的单核基因多态性(SNP)rs12212740与哮喘相关，等位基因G频率为0.88，在哮喘患者后代中高表达;而在另一个非西班牙裔白人儿童哮喘队列研究中发现，ATG5SNP与支气管舒张前FEV1有关而非哮喘。Poon等[9]发现Atg5的基因表达和气道Ⅴ型胶原纤维的含量成负相关，这提示自噬紊乱可能参与了难治性哮喘患者气道上皮下纤维化的过程。我们的前期研究发现，哮喘小鼠气道平滑肌组织中LC3Ⅱ的表达明显高于正常小鼠，自噬蛋白LC3从LC3Ⅰ向LC3Ⅱ转变是形成自噬体的关键环节；透射电镜检测进一步显示哮喘小鼠气道平滑肌细胞中自噬体显著增多，而正常小鼠气道平滑肌细胞中自噬体形成极少。这些研究表明自噬可能调节肺细胞生理稳态，参与哮喘发病。目前，哮喘临床治疗主要以激素治疗为主，但是对于严重哮喘患者效果欠佳，因此，深入研究自噬在哮喘中的发病机制将成为哮喘研究的一个新领域。自噬在哮喘发病过程中起着不容忽视的作用，涉及免疫反应，炎症反应等一系列反应，因此还需要进一步探究。
2.2自噬在慢性阻塞性肺疾病中的作用
慢性阻塞性肺疾病（COPD）简称慢阻肺，是以持续气流受限为特征的不完全可逆性疾病，其气流受限多成进行性发展，主要与气道和肺组织对香烟烟雾等有害气体或有害颗粒的异常慢性炎症反应有关。因为肺功能进行性减退，严重影响患者的劳动力和生活质量，造成了巨大的社会和经济负担。最近越来越多的研究发现自噬(autophagy)在慢阻肺的发展中也具有重要意义[10]。Chen等[11]在临床慢阻肺患者的样本中发现，慢阻肺疾病早期患者肺上皮中可以检测出大量的自噬蛋白及自噬标志物，而在疾病的后期才能检测出与凋亡相关的酶。由此表明在慢阻肺疾病的早期阶段，自噬是一种保护机制，使CS对肺上皮细胞的损伤减轻。而在慢阻肺疾病的后期阶段，过度的自噬就可以诱导肺上皮细胞的凋亡。肺上皮细胞自噬可能是肺上皮细胞凋亡的前兆[12]。慢阻肺的发病机制主要包括炎症、蛋白酶-抗蛋白酶失衡、氧化应激、以及自主神经功能失调等。自噬与这些机制相互作用，促进了慢阻肺的发生、发展。因此，需要更深入的探究自噬在慢阻肺中的作用机制，更好的应用于临床治疗。
2.3自噬在肺癌中的作用
肺癌是严重危害人类健康的疾病，肺癌无论是年发病人数（160万）还是年死亡人数（140万），均居全球癌症首位。在我国，肺癌已成为癌症死亡的首要原因。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target ofrapamycin,mTOR)是细胞生长和代谢的重要调节因子，能受到氨基酸，能量变化，氧化应激，激素等多种因素的调节。在生理状态下，mTOR处于活化状态，能磷酸化自噬的起始分子ULK1，抑制其功能，是负性调控自噬的主要环节。mTOR上游的主要受PI3K/Akt和AMPK信号通路的调控。在营养充足、高ATP，胰岛素、胰岛素生长因子-1等生长因子存在的情况下，Akt激活，AMPK受到抑制，mTOR磷酸化，抑制自噬;反之，在营养能量匮乏和低氧等细胞应激存在时，AMPK激活，抑制mTOR，从而促进自噬[13]。自噬对肺癌的抑制作用：Beclin1是一种肿瘤抑制因子，它能激活自噬。Beclin1做为一种抑癌基因，Beclin1+/-小鼠呈现出原发性恶性肿瘤高发状态，包括淋巴瘤、肝癌及肺癌[14]。研究发现[15]，Atg5和Beclin-1的敲除，使辐射状态下H460肺癌细胞的存活率增加，且小鼠Beclin-1单倍剂量不足使肺淋巴瘤及肺淋巴癌的发生率增加。p62是自噬体膜上识别受损的生物大分子或细胞器的受体分子，Beclin-1等位基因缺失能引起p62的积累并最终导致肿瘤的发生[16]。自噬对肺癌的促进作用：Circu等[17]通过siRNA技术沉默ATG5基因从而抑制肺癌A549cisR细胞自噬后，细胞对顺铂的敏感性显著增强，疗效提高。Zhang等[18]报道，自噬抑制剂3-MA能显著降低顺氯氨铂(DDP)的半数抑制浓度(IC50),且在肺癌A549细胞中可促进DDP诱导的细胞凋亡。由此可知，在人类肿瘤细胞中存在自噬活性的改变，它们互相作用，从而影响了肿瘤细胞的发生、发展和转归。自噬在肺癌中扮演着双重角色，一方面，它有促进肿瘤细胞的作用，另一方面，它又有抑制肿瘤的作用。所以，自噬和肺癌之间还有很多机制并不清楚，但是自噬在肺癌的发生、发展中有着不容忽视的作用。通过更深入的研究，以自噬为治疗方向可能成为肺癌治疗的一个新起点，有望从分子水平上为肺癌的治疗提供新的途径，为更多的患者带来有效的临床治疗。
2.4自噬在肺动脉高压中的作用
肺动脉高压（pulmonary hypertension）是由多种已知或未知原因引起的肺动脉压异常升高的一种病理生理状态，血流动力学诊断标准为:在海平面，静息状态下，右心导管测量平均肺动脉压（mean pulmonary artery pressure,mPAP）>=25mmHg。并且越来越多的研究显示：自噬与凋亡之间有紧密复杂的关系，在肺动脉高压的病理生理进展和肺血管重构过程中，具有重要作用[19-20]。在肺动脉高压患者肺组织中发现LC3B表达增高，LC3B-I向LC3B-II的转化率亦明显增强，尤其是内皮细胞层及阻力血管的外膜和中间层表现更为明显[21]。研究显示[22]，肺动脉高压患者及低氧肺动脉高压(pulmonary hypertension，PH)小鼠肺中，LC3B表达增加，LC3B-/-和Egr-1-/-小鼠对低氧诱导的PH的敏感性增加，且LC3B敲除增加了ROS生成、HIF-1α的稳定性及缺氧细胞的增殖。肺动脉高压的形成机制是一种复杂的生理病理过程。其中包括内皮细胞，平滑肌细胞等的功能、结构，代谢的改变。肺动脉高压的血管重构过程中，自噬起到的作用日益突出。因此，调节自噬在肺动脉高压的治疗中将有更重要的意义。
3展望
综上所述，自噬与哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺癌、肺动脉高压等肺部疾病密切相关。自噬不但在肺部疾病中具有重要作用，而且在人类其他疾病中有着不容忽视的地位。自噬与肺部疾病的关系较为复杂，在某些肺部疾病中起着积极作用，但是在一些肺部疾病中却又起着负作用。有很多机制尚不清楚，还需要我们更深一步的研究。自噬信号通路的进一步探究，将为肺部疾病的治疗提供新的靶点和思路，也将推动临床肺部疾病的治疗水平向前更近一步。
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