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摘要：垂直传播是儿童丙型肝炎病毒（Hepatitis c virus,HCV）感染的主要原因，在5岁以下的儿童中，25%-50%的丙型病毒性肝炎（简称丙肝）患者是由母婴垂直传播导致的。儿童HCV感染的自然病程特点是患者的自发性病毒清除率高，且在儿童时期绝大部分保持无症状或仅表现为轻微的肝病。此外，患者感染HCV年龄越小病毒清除率越高，而肝硬化或肝癌绝大多数发生在患者感染HCV后20-30年。聚乙二醇干扰素(Pegylated interferons，Peg-IFN)联合利巴韦林（Ribavirin，RBV）治疗方案可使基因2型或3型的HCV患儿的治疗结束后的12周持续病毒应答率(sustained virologic response 12 weeks post-treatment,SVR12)达到100%，但基因1型或4型的HCV丙肝患儿SVR12仅45-55%。近几年，直接抗病毒药物（direct-acting antivirals，DAAs）的成功研发，迎来了丙肝治疗的崭新时刻。目前仅有两种DAA方案被FDA批准用于儿童HCV感染的治疗：雷迪帕韦与索非布韦的联合用药（ledipasvir/sofosbuvir，LED/SOF）和索非布韦（sofosbuvir,SOF）单药。本综述旨在阐明DAAs在丙肝儿童治疗中的应用情况。
关键词：儿童；丙型病毒性肝炎；直接抗病毒药物
本文引用格式：贺珊,范修德,刘正稳,等.直接抗病毒药物在儿童丙型病毒性肝炎感染中的应用[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(78):57-58,60.
Application of Direct-acting Antivirals in Children with Hepatitis C Infection
HE Shan1,FAN Xiu-de2,LIU Zheng-wen2,HAN Qun-ying2
(1.Xi'an Medical College,Xi'an Shaanxi;2.First Affiliated Hospital of Xi'an Jiaotong University,Xi'an Shaanxi)
ABSTRACT:Vertical transmission is the main cause of hepatitis C virus(HCV)infection in children.In children under 5 years old,25%-50%of patients with hepatitis C(HCV)are transmitted vertically from mother to child.Caused.The natural course of HCV infection in children is characterized by a high rate of spontaneous viral clearance and remains largely asymptomatic or only mildly liver disease in childhood.In addition,the younger the patient is infected with HCV,the higher the clearance rate of the virus,and the majority of cirrhosis or liver cancer occurs 20-30 years after the patient is infected with HCV.Pegylated interferons(Peg-IFN)combined with ribavirin(RBV)regimen can achieve a sustained viral response rate of 12 weeks after treatment in patients with HCV type 2 or 3(Sustained virologic response 12 weeks post-treatment,SVR12)reached 100%,but the type 1 or 4 of HCV hepatitis C children with SVR12 was only 45-55%.In recent years,the successful development of direct-acting antivirals(DAAs)has ushered in a new era of hepatitis C treatment.Currently only two DAA protocols are approved by the FDA for the treatment of HCV infection in children:a combination of radipavir and sofosbuvir(ledipasvir/sofosbuvir,LED/SOF)and sofosbuvir(SOF)medicine.This review aims to clarify the use of DAAs in the treatment of children with hepatitis C.
KEY WORDS:Children;Hepatitis C virus;Direct-acting antivirals
儿童丙型肝炎病毒感染现状
流行病学资料显示，目前全球15岁以下儿童中慢性丙肝人数约210万[1]。据巴基斯坦和埃及相关研究数据报道，母婴传播是儿童丙肝感染的主要原因，在5岁以下儿童中，25%-50%丙肝患者是由母婴垂直传播导致的[2,3]。感染丙型肝炎病毒（Hepatitis c virus,HCV）儿童的年龄越小其病毒清除率越高，肝硬化或肝癌绝大多数发生在感染丙型肝炎病毒后20-30年[4]。丙肝患儿一般在两岁半之前自发性病毒清除率较高，约为25%-40%，而在年龄较大的儿童中自发性病毒清除率较低（约6%-12%）。随着已感染HCV儿童年龄的增长，肝病的严重程度和进展是可以被预料的。已有合并症的丙肝患儿的肝病严重程度更加凶险[5-7]。
虽然丙肝患儿在儿童时期症状一般较轻，但仍可能会发展为慢性丙型病毒性肝炎（Chronic hepatitis C，CHC）、肝硬化或肝癌。成人慢性丙肝患者常见的肝外表现有皮疹、冷球蛋白血症、肾小球肾炎等，这在丙肝患儿中比较少见，考虑主要是由于患儿出现这些症状时会及时接受治疗。与未感染丙肝的儿童相比，丙肝患儿的健康相关生活质量有所下降。Nydegger等[8]的研究表明，无症状的丙肝患儿在大多数健康领域的健康量表得分都较低。此外，Rodrigue等[9]的研究也发现，一些感染HCV的儿童可能会出现认知延迟，其监护人由于考虑到丙肝患儿当前健康状况以及未来发展显得很焦虑，而彻底的根除HCV可能有助于提高患儿的生活质量并减轻其监护人的压力。另一项研究调查显示，丙肝患儿得到相应的抗病毒治疗后，他们生活质量会大大改善。在美国，每年为感染HCV的儿童提供医疗保障的费用很高，每年需要1700万-4000万美元。根治儿童丙肝是一个非常重要的目标，因为儿童HCV感染与成人晚期丙肝相关疾病关系密切，而这些疾病有较高的发病率和死亡率，会给社会造成巨大的经济负担。由于丙肝患儿自发性病毒清除通常发生在两岁半之前，故而儿童丙肝开始治疗的时间应进行综合考虑及权衡。
聚乙二醇干扰素(Pegylated interferons，Peg-IFN)联合利巴韦林（Ribavirin，RBV）是唯一获批的用于3岁及3岁以上儿童丙肝的治疗方案，但由于PEG-IFN联合RBV存在很多不良反应，所以常规使用受到限制[1]。对于3岁以下的患儿，暂时没有批准的丙肝治疗方案。在2017年，LDF/SOF被批准作为第一个应用于12至17岁患者的直接抗病毒药物（Direct-acting antiviral agents，DAAs）治疗方案。这一儿童丙肝治疗的进展基于一项临床试验，该试验阐明了LDF/SOF在感染HCV基因1型青少年中的安全性和有效性。另一项临床试验也阐明了LDF/SOF对以感染HCV基因1型为主的儿童(6-11岁)的治疗效果，其病毒应答率高达99%。其他已发表的关于LDF/SOF对感染HCV基因4型患儿中疗效的文献也显示，在少数儿童(6-12岁)和青少年(12-17岁)中，治疗后12周持续病毒学应答率(sustained virologic response 12 weeks post-treatment,SVR12)较高。其他几个研究直接抗病毒药物在已感染丙型肝炎病毒的3岁儿童中的安全性和有效性的临床试验目前正在临床试验当中。2018年美国肝病研究学会丙肝指南指出，如果DAAs适用于特定年龄组，那么建议DAAs治疗3岁以上的所有儿童。一个治疗儿童丙肝感染的新时代即将到来，因为在这一人群中，早期得到治疗可获得巨大的健康和经济回报。儿童丙肝对儿童自身及其家庭和监护人的影响很大，而且可能会产生不良的经济和心理影响，安全有效的治疗方案可以减轻这种负担。
2 HCV治疗—直接抗病毒药物
1989年HCV被发现，1991年FDA批准了丙肝的第一个治疗方案，IFN开始用于临床丙肝治疗。从最初的短效IFN疗程24周，逐渐优化药物剂量及疗程，丙肝的治愈率逐渐增加，但仍小于20%。自1998年有科学家发现IFN联合RBV可以显著提高丙肝治愈率后，PEG-IFN联合RBV（即PR方案）逐渐发展为慢性丙肝的标准治疗方案[10]。尽管我国84%以上丙肝患者的宿主相关基因型有利于干扰素应答，但疗程48周的PR方案的SVR12波动在70%~80%之间，HCV基因1b型患者的SVR12更低。此外，PEG-IFN联合RBV也存在治愈率低、治疗周期长、不良反应大、患者依从性差等缺点。在丙肝患者中，完全不适合干扰素治疗的患者约占51%~57%，还有一部分患者虽然接受了治疗但最终治疗失败，而治疗失败的患者更容易发展为肝硬化。近年来，DAAs进入临床丙肝治疗，开辟了慢性丙肝抗病毒治疗的新纪元[11]。
DAAs的开发基于对肝癌细胞系的认识和对病毒基因组及病毒复制周期的了解。掌握这些信息对理解病毒蛋白质的功能以及阻止病毒的增殖有很大帮助。病毒复制周期的每个步骤都可以作为DAAs的靶点[12]。Pawlotsky等[10]人发现了其复制过程中三个重要的药物作用靶点：①NS3/4A蛋白酶：与HCV多聚蛋白转录后加工处理有关；②NS5B：一种依赖RNA的RNA聚合酶（RNA dependent RNA polymerase，RdRp），包含所有已知RNA聚合酶的基本结构，作为核心酶在HCV复制中发挥关键作用；③NS5A：一种磷酸化蛋白，是参与HCV复制的重要因子，通过与其他复制蛋白作用后形成一个激活的复制复合体，起始HCV在体内的复制过程。根据不同的作用靶点，DAA药物大致可分蛋白酶抑制剂、NS5B聚合酶核苷类似物抑制剂、NS5B聚合酶非核苷类似物抑制剂以及NS5A抑制剂四大类。
丙型肝炎病毒复制率高，容易变异产生耐药。不同DAA药物作用的靶点不同，几种药物联合使用才能发挥较强的抗病毒作用，减少耐药的发生，缩短疗程，降低复发率，将病毒复制彻底的抑制，不让其获得变异或复制的机会。新的口服治疗方法更优，疗效更佳，大多数患者经口服DAAs后SVR12为95%-100%，治疗周期短，不良反应少[12]。2011年，Boceprevir（BOC，博赛泼韦）和Telaprevir（TVR，特拉匹韦）作为被FDA批准为直接作用抗病毒药物的第一代蛋白酶抑制剂[12]。在过去几年里，一些新型口服DAAs已经进入临床试验市场，包括Sofosbuvir(SOF，索非布韦)、Simeprevir(SMV，西美瑞韦)、Ledipasvir(LDV，雷迪帕韦)和Daclatasvir(DCV，达卡他韦)。目前在我国已经上市和即将上市的DAAs包括：第一，sunaprevir（ASV，阿舒瑞韦，速维普）(NS3/4A蛋白酶抑制剂)和Daclatasvir(DCV，达卡他韦)(Ns5A蛋白抑制剂)，适合HCV基因1b型，疗程24周，我国Ⅲ期临床试验，SVR12为91%~92%；该方案安全性较好，但不能用于肝功能失代偿期患者。第二，奥比帕利（维建乐，内含NS5A蛋白抑制剂奥比他韦OBV 12.5 mg，NS3/4A蛋白酶抑制剂帕立瑞韦PTV 75 mg，药物酶代谢抑制剂利托那韦RTV 50mg)和达塞布韦（Dasabuvir,DSV,易奇瑞）适合HCV基因1型及4型(如不联合DSV，则加用RBV)，治疗基因1b型，疗程12周，我国Ⅲ期临床试验，SVR12为99.5%~100%，该方案安全性好，同样不能用于肝功能失代偿期患者。第三，Sofosbuvir（NS5B聚合酶抑制剂）(SOF，索非布韦)与其他DAAs或Peg-lFN或和RBV联合，多数适合所有基因型。第四，Sofosbuvir(SOF，索非布韦)400mg和Ledipasvir（NS5A抑制剂）(LDV，雷迪帕韦)90mg复方片(Varvoni)，适合基因1型、3型、5型、6型，疗程12周。第五，Simeprevir(SMV，西美瑞韦)150mg(NS3/4A蛋白酶抑制剂)与PR方案联合治疗基因1型，疗程12周，或与Sofosbuvir(SOF，索非布韦)联合治疗基因1型，疗程12周。第六，Danoprevir(DNV,达诺瑞韦，NS3/4A蛋白酶抑制剂)100mg，bid，联合PR方案治疗基因1型，疗程12周，我国Ⅲ期临床试验，SVR12为96%[11]。
在DAA药物用于治疗慢性丙肝的研究中，我们发现其受特定患者和病毒特征的影响，FDA批准的治疗丙肝的所有DAA方案，SVR12都很高，严重的不良反应发生率与失访率均小于10%以及复发率小于5%。口服DAA药物在不能用干扰素治疗的患者群体中，包括合并艾滋病、肝硬化失代偿期、严重慢性肾病和肝移植患者中，同样显示出较高的SVR12和较低的不良反应发生率。
3儿童丙型肝炎抗病毒治疗进展
随着DAAs的问世，雷迪帕韦、索非布韦复方制剂（ledipasvir/sofosbuvir，LED/SOF）及索非布韦单药已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗12-17岁的青少年慢性HCV感染，上述药物具有年龄与体重的特殊限制。索非布韦/雷迪帕韦用于治疗感染HCV基因1、4、5及6型且无或有轻度肝硬化的青少年（年龄大于11岁或体重大于34kg）患者。索非布韦/利巴韦林用于治疗感染HCV基因2型和3型且无或有轻度肝硬化的青少年（年龄大于11岁或体重大于34kg）患者[13]。
William等人[14]研究发现感染基因1型（12-17岁）HCV青少年患者在口服SOF/LED（SOF400 mg，SOF90 mg）12周后，98%的患者在治疗12周时达到了持续病毒学应答，HCV RNA病毒定量低于检测下线（<15 IU/mL），没有患者发生病毒学失败。治疗期间27%出现头痛，14%的患者发生了腹泻，以及13%的患者治疗期间感觉疲劳。但所有并未发生严重的不良事件或因不良事件而终止治疗，只有2人在治疗后发生了失访。除此之外，Hanaa等人[15]研究发现年龄在12-17岁或体重超过35kg的基因4型HCV青少年患者在经过SOF/LED（SOF400 mg，LED90 mg）治疗后，100%的患者在治疗后的8周、12周和14周达到了持续病毒学应答，治疗期间出现了头痛和疲劳等轻微的不良事件。治疗期间患者并未出现严重的不良事件或因不良事件而终止治疗。Karen等人[16]研究发现SOF/LED（SOF200 mg，LED45mg）联合或不联合利巴韦林治疗12或24周对儿童基因1、3及4型HCV患者，在治疗12周后，99%的患者在治疗12后周达到了持续病毒学应答，治疗期间出现了头痛和发热等轻微的不良事件。一位患者在治疗期间发生了3种严重的不良事件分别为牙龈脓肿、腹痛及胃肠炎，但是Karen等人考虑上述不良事件与本次研究治疗无关。上述三项研究结果表明SOF/LED联合治疗基因1型、3型及4型HCV青少年患者（年龄大于11岁或体重大于34kg）有较好的持续病毒学应答率、较少的不良事件以及较短的治疗时间等优点。目前FDA批准SOF/LED只能用于治疗12-17岁青少年患者，但据Hepatology报道SOF/LED 100/22.5 mg（15/3.4 mg/kg/d）对一位仅4月大的婴儿HCV患者连续治疗12周后，其HCV-RNA病毒定量结果转为阴性，由于该患者同时患有腺苷脱氨酶（adenosinedeaminase，ADA）突变导致的T淋巴细胞发育异常（ADA-SCID），对该患者进行了Strimvelis以及移植造血干细胞治疗后，目前患者已无需PEG-ADA的补充治疗，淋巴细胞计数上升，ADA表达水平恢复，一个小生命从此得到了拯救[17]。这一案例提示我们SOF/LED联合治疗方案可能不仅仅局限于治疗青少年HCV患者，可能对于更小年龄阶段的HCV患者也有很好的治疗效果，但是由于目前临床研究证据缺乏，未来还需要更多的前瞻性多中心研究来进一步证实。
关于索非布韦/利巴韦林（sofosbuvir/ribavirin，SOF/RBV）联合治疗方案用于感染HCV基因2型和3型儿童患者的研究相对较少。Stefan等人[18]研究发现儿童基因2型HCV患者接受SOF（400mg）联合RBV（剂量根据具体体重计算）治疗12周，儿童基因3型患者接受治疗24周后，98%的患者在治疗12或24周后达到了持续病毒学应答，HCV RNA病毒定量低于检测下线（<15 IU/mL）。在该研究中未达到SVR12的一位患者在获得了SVR4后便失去了随访。这项研究表明SOF/RBV用于感染HCV基因2型和3型且无或有轻度肝硬化的青少年（年龄大于11岁或体重大于34kg）丙型病毒性肝炎患者有较好的持续病毒学应答率、较少的不良事件以及较短的治疗时间等优点。
目前尚未有关于SOF/LED联合方案以及SOF联合或不联合利巴韦林治疗儿童基因5型及6型HCV患者的疗效与安全性研究。因此，直接抗病毒药物在儿童丙型病毒性肝炎感染中的应用还有待进一步的研究。
4结论
无论采取哪种治疗方案，之前的标准方案还是目前的新型直接抗病毒药物联合治疗方案，对于慢性丙型病毒性肝炎（CHC）感染儿童治疗的目的都是治愈感染。DAAs治疗丙型病毒性肝炎已迈入新的时代，但该类药物临床使用时间不长，且许多药还在临床实验当中，其长期的有效性与安全性尚需进一步评估。根据上述资料介绍SOF/LED和SOF/RBV这两种联合治疗方案治疗丙型肝炎病毒（HCV）的持续病毒应答（SVR）率达98%以上，并显示出有根治HCV的效果，在治疗过程中出现了少数不良事件，但研究者考虑此不良事件与直接抗病毒药物治疗无关，这一结论仍需在长期的治疗过程中密切观察。另外，丙型肝炎病毒（HCV）属于RNA病毒，易于出现变异，且DAAs单药治疗也容易诱导耐药的产生，故DAAs耐药在未来可能会限制其广泛应用。
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