2型糖尿病与铁代谢关系的研究进展论文（附论文PDF版下载）

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摘要：随着经济快速发展，人们生活方式改变以及社会老龄化进程的加速，全球糖尿病患病人数逐年增长，我国更是成为世界糖尿病第一大国。近年来研究显示，体内铁代谢异常（主要是铁过多所致的铁超负荷）与 T2DM 有着密切的关系。其发生机理可能与铁超负荷导致体内氧化应激、LCN2 与 Bad 诱导细胞凋亡、脂联素负性作用与脂质过氧化、HO1 基因表达增加、AMPK 磷酸化及铁调素的负性调控有关。国内外研究认为，放血、献血、使用铁螯合剂或限制膳食铁的摄入可增加胰岛素敏感性，降低 HbA1c 水平，进而很好地控制 T2DM 患者的血糖，为 T2DM 提供新的干预及治疗方向。

关键词：2 型糖尿病；铁代谢；相关机制

本文引用格式：李玲 , 赵成玉 .2 型糖尿病与铁代谢关系的研究进展 [J]. 世界最新医学信息文摘 ,2018,18(76):83-85,87.
ABSTRACT: With the rapid development of social economy,the changes of people’s lifestyle and the acceleration of the aging process,the number of diabetes cases worldwide is increasing year by year.China has become the world’s largest diabetes country. Nearly studies suggest that iron metabolism abnormality(mainly about the excess iron result in chronic iron overload)is bound up with type 2 diabetes mellitus.The pathogenesis might be associated with the oxidative stress,the apoptosis induced by LCN2 and Bad ,the negative action of adiponectin, the phosphorylation of AMPK,the lipid peroxidation,the increase expression of gene HO-1 and the negative regulation of hepcidin,which are all caused by iron overload. Many researchers consider that blood-letting therapy,blood donation,the use of iron chelating agents and the reduce of dietary iron not only increase insulin sensitivity,but also lower the standard of HbA1c and moreover,control the blood glucose level of the type 2 diabetic patients.Thus,in the long run,provide the patients with new intervention and treatment direction.
KEY WORDS: Type 2 diabetes; Iron metabolism; Related mechanism


0引言

糖尿病是一种由多病因引起的以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，主要症状表现为“三多一少”，即多饮、多尿、多食和体重减少。长期的高血糖可致全身多处重要器官（眼底、肾脏、心肌等）的损害，严重影响患者生活质量和寿命。铁元素作为一种过渡性金属元素，其在人体所发挥的作用越来越受到重视，铁代谢变化与 2 型糖尿病的关系成为近年来研究的热点。铁超载所致的氧化应激、脂质过氧化及铁调素相关调控等在 2 型糖尿病的发病中起着关键的作用。本文对 2 型糖尿病与铁代谢关系的研究现状作一综述。

1糖尿病的流行病学

随着经济快速发展、生活方式改变和社会老龄化进程的加速，糖尿病患者日益增多。据 IDF 流行病学调查显示 [1]， 2017 年糖尿病患病率（20-79 岁）估计为 8.8%，预计到 2045年会达到 9.9%。2017 年，全球约 4.25 亿人患糖尿病，预计到 2045 年将增至 6.29 亿。而中国是糖尿病患病人数最多的国家，2013 年横断面调查中国大陆 170287 名 18 岁以上成人糖尿病和糖尿病前期患病情况 [2]，结果显示：中国成人糖尿病的发病率为 10.9%，其中男性 11.7%，女性 10.2%；糖尿病前期 35.7%，其中男性 36.4%，女性 35%。目前估计我国约有1.144 亿（20-79 岁）糖尿病患者，糖尿病俨然已经成为我国的一个严重公共卫生问题。

2铁的正常代谢

2.1铁的吸收、分布
铁是人体内的生物微量元素中含量最丰富 [3] 的一种过渡性金属元素，和其他微量金属元素一样，对维持正常的细胞功能有着至关重要的作用。哺乳动物体内的大部分铁元素都以 20-25mg/ 天的速率释放进入血液，且每天大约有 5%- 10% 的铁量是通过肠道吸收的 [4]。铁吸收的部位主要在十二指肠和上段空肠。铁在肠道吸收是一个高度调节的过程，在十二指肠，Fe³Ⅲ 首先通过 [5] 十二指肠细胞色素 b（DCTB）转化为 Fe²Ⅲ，Fe²Ⅲ 再通过二价金属转运蛋白 1（Divalent metal transporter 1,DMT1）转运进入细胞。DMT1 是一种 12- 跨膜的膜蛋白，它位于顶端浆膜中，是唯一已知的通过铁调节直接从食物中摄取铁的一种铁转运体 [6]。进入细胞的 Fe²Ⅲ 再通过一种铁输出通道（Ferroportin ,FPN）[7] 转运出肠上皮细胞，并经膜铁转运辅助蛋白（Hephaestin,HEPN）氧化为Fe³Ⅲ，然后在循环中与转铁蛋白（transferrin,TRF）结合。与转铁蛋白结合的铁又叫血清铁，它可被细胞表面的可溶性转铁蛋白受体（transferrin receptors,TFRs）转运进入细胞 [8]。TFRs 在血清中的水平是判断功能铁缺乏的敏感指标。在 TFRs 中， 最常见的为 TFR1，携带铁离子的 TRF 以高亲和力结合于细胞表面的 TFR1 后，TRF 进一步被细胞内吞，形成内吞体。所形成的内吞体在细胞内被酸化，Fe³Ⅲ 从 TRF 中释放，被铁还原酶的 STEAP 还原，通过 DMT1 进入细胞质发挥作用 [9]。

2.2血清铁蛋白
体内超过 90% 的铁在运输到组织后与蛋白质结合而发 挥生理作用。当体内铁过量时，过量的铁通过铁蛋白的形式  而储存在体内，铁蛋白主要有两种生理类型，一种是贮铁蛋  白，广泛存在于各种实质细胞中，在一些含铁复合物（幼红细  胞、肝细胞、巨噬细胞等）中尤其丰富。另一种是含铁血黄素，  它的铁含量较转铁蛋白更高，但因其中所含的铁只能以较缓慢而不规则的方式重新回到细胞内铁循环中 [10]，故含铁血黄素不如铁蛋白易被利用。在临床中，血清铁蛋白水平（serum ferritin ,SF）常用来评估体内铁含量，可作为判断人体铁超负荷或铁缺乏的重要指标，但 SF 也是一种急性炎症反应的反应物，在轻度炎症的个体中可能会升高，如肥胖，代谢综合征和 2 型糖尿病[11]。SF 参考范围较广，通常男性在 20-300ug/L， 女性在 15-200ug/L[3]。

2.3铁调素
铁调素（Hepcidin）是一种富含半胱氨酸的抗菌多肽，主要在肝脏和肠道中合成，是一种重要的铁稳态调节激素[12]。它的合成受多种生理因素或病理因素的调控。一般来说，组织铁储备过多、转铁蛋白 ( TF ) 过度饱和、缺氧状态、炎症情况及促红细胞生成需求均对其合成产生影响 [13]。hepcidin 作为铁储备的负调节因子 , 当铁水平增加，肝脏 hepcidin 合成也随之增加，所合成的 hepcidin 随后作用于铁的吸收位点( 十二指肠 ) 的肠细胞的顶端膜上抑制 DMT1 的转录 [14]，减少 DMT1 的表达水平，而抑制肠道对铁的吸收，同时作用于铁的储存位点 ( 主要是肝脏的肝细胞 ) 或再循环位点 ( 网状内皮系统的巨噬细胞 )，导致铁从这些组织中释放的减少，进而引起血铁水平下降 [15]。

3铁代谢与糖尿病

铁代谢与糖尿病的研究中，发现铁代谢障碍性疾病：遗传性血色素沉着病（Hereditary hemochromatosis,HH）有较高的 2 型糖尿病患病率，大约有 53-80% 的 HH 患者会发展为 T2DM，提示铁超载与 T2DM 可能有关 [16]。HH 引起糖尿病的主要机理可能是由于胰腺铁沉积致使胰岛 ß 细胞功能障碍，进而影响胰岛素分泌以及肝脏铁沉积导致胰岛素抵抗有关 [5]。当降低膳食铁摄入时，可降低患者胰岛素抵抗，使胰岛素敏感性增加 [17]。而通过血液稀释 [18] 或使用铁螯合剂 [19] 可降低铁蛋白水平，使健康受试者和糖尿病患者葡萄糖耐受力、血管反应性及胰岛素敏感性增高，HbA1c 降低。同时，静脉切开术 [20] 和自愿献血 [21] 可降低发生 T2DM 的风险。对于铁超载引起糖尿病可能有以下机制参与其中：

3.1氧化应激
研究提示 , 体内的铁离子，作为生物氧化分子氧化损伤的一种催化剂，产生的羟自由基，通过级联作用放大过氧化反应，进而导致氧化应激 [22] 。氧化应激是指机体活性氧类自由 基（reactive oxygen species,ROS）和活性氮类自由基（reactive nitrogen species,NOS）等的产生过多或清除过少所导致的组织损伤 [23]。其中，ROS 包括超氧阴离子（O2-）、羟自由 基（OH-）和过氧化 氢（H2O2）等。Fenton 反应与Haber-Weis[24] 是氧化应激中发生的主要反应。在 Fenton 反应中，Fe²Ⅲ 与H2O2 反应，生成Fe³Ⅲ、羟自由基和氢氧根离子。此后，Fe³Ⅲ 被超氧阴离子还原为 Fe²Ⅲ。Haber-Weiss 反应是利用铁来催化 H2O2 和超氧阴离子产生羟自由基和氢氧根离子和氧气。该反应级联放大后导致更加严重的细胞损伤。另外，铁还与某些有机分子直接反应产生 ROO-、RO-、RS- 或者 RSOO- 等自由基 [25]。上述自由基可对组织细胞的细胞器如线粒体、溶酶体造成破坏。高水平铁所致氧化应激可破坏线粒体 DNA、蛋白质及脂质 [26]。胰岛 ß 细胞内富含高活性的线粒体，它对 ROS 特别敏感，可通过多种机制引发自身功能障碍。 Hansen 等的研究表明 [27]，ß 细胞铁含量调节 ROS形成的一种可能方法是直接通过 Fenton 反应来提供信号，从而增加胰岛素分泌，当 ROS 过量，胰岛素分泌将减少。ROS 还会不同程度干扰胰岛素信号转导 [28]，通过直接影响胰岛素受体功能和抑制细胞膜中葡萄糖转运体 4（GLUT4）从胞质到细胞膜上的转运，当减少铁储备时可以通过减少这一系列事件来改善胰岛素抵抗。另外 [29]，ROS 可通过激活多种应激敏感的细胞内信号途径 ( 例如NF -κB、p38 MAPK、JNK/ SAPK 等 ) 间接损伤细胞，这些途径的激活导致许多基因产物的表达增加，这些基因产物可导致胰岛素抵抗和胰岛素分泌受损。

3.2LCN2、Bad 与细胞凋亡
脂质运载蛋白 2（lipocalin-2, LCN2）是一种铁载体结合蛋白，它在过量的铁转运至线粒体导致细胞死亡的过程中发挥着重要的作用 [30]。在 mRNA 微序列中，LCN2 被过度表达的胰十二指肠同源异型盒基因 1[31](pancreatic and duodenal homeobox 1,Pdx - 1 ) 的 INS - 1 细胞中的细胞因子上调，进而抑制胰岛素分泌，引起 ß 细胞凋亡。其主要机制是被细胞因子上调的 LCN2 通过 DMT1 浓聚炎性 ß 细胞铁， 导致线粒体中铁聚集增加，从而诱导细胞凋亡。Bcl-2 相关 D 蛋白 (Bcl-2-associated D-protein,Bad ) 在细胞凋亡中也起着一定作用 [32]。钙调磷酸酶激活 Bad 的活性位点有赖于铁。铁与可渗透细胞的铁螯合剂去铁酶的螯合作用能够维持 Bad 的去磷酸化 [33]。Bad 磷酸化、失活及与葡萄糖激酶相互作用可诱导胰岛素分泌，反之，Bad 去磷酸化可启动细胞凋亡途径 [34]。由此可见，铁影响胰岛素分泌和细胞凋亡，从而在 2 型糖尿病发生发展中起一定作用。

3.3脂联素负性调控与脂质过氧化
小鼠模型 [35] 和人类 HH[36] 患者表现出较高的脂联素水平。所谓脂联素是一种由脂肪细胞分泌的类激素样蛋白质， 它与胰岛素敏感性有关 [37]。Gabrielsen 等研究发现，与 HH 相反，以高膳食铁负荷的大鼠的脂联素水平低于低膳食铁组[38], Wlazlo 等研究证实 [36]，不仅铁蛋白与脂联素呈负相关，而且这两种标志物都与脂肪细胞胰岛素抵抗有关。过量铁离子可因自由氧化导致过氧化脂质形成。增加的过氧化脂质可引起脂质断裂、重排和聚合 [39]，进而改变细胞膜特性，使组织器官发生损伤。另外，脂质过氧化物还能够减少具有抗血小板聚集、保护细胞膜作用的前列环素的合成，诱导抗凝血酶 III 的失活，进一步导致血栓形成、微血管病变 [40]。

3.4血红素加氧酶 1( Heme oxygenase 1,HO-1）基因表达增加
前面提到，铁是一种强有力的氧化剂，能促进氧化应激的发生。在葡萄糖不耐受的机体中，氧化应激会增加 [41]。慢性高血糖浓度会增加应激基因的表达，其中包括 HO-1 基因 [42]。人类 HO-1 基因在近端启动子区域有一个 GT 位点以及转录因子 NF-kB 和 AP-2 位点 [43]。HO-1 蛋白表达的增加可能与氧化应激诱发疾病的发展有关。T2DM 作为一种氧化应激相关性疾病，其 HO-1 基因活性增加，在 HO-1 基因序列中显示出多态性基因启动子的特点，[44] 由于这种特点，人体的铁的储存将会增加。主要机制为 HO 积极参与血色素降解， 而降解过程释放的铁具有潜在细胞毒性，因此，增加的 HO-1 基因的表达导致体内铁超载，进而促进氧化应激发生，推动T2DM 的发展。

3.5腺苷 - 5’- 单磷酸激活蛋白激酶 (AMPK）磷酸化
在 Huang 等人的血色病小鼠模型中 [45]，铁超载可减少葡萄糖氧化并且诱导 AMPK 磷酸化。在胰岛 ß 细胞中，AMPK 是胰岛素分泌的负性调节剂，当 AMPK 活性增加时胰岛素分泌将被抑制。因此，在血清葡萄糖浓度降低时，活性 AMPK 的基因表达增加，而可作为胰岛素释放的抑制因子抑制胰岛素的分泌[46]。而随着葡萄糖浓度增加，AMPK 活性逐渐降低。然而，在骨骼肌和肝脏中，活化的 AMPK 通过刺激外周组织中的葡萄糖摄取和脂肪酸氧化来克服由高脂饮食诱导的 ß 细胞中的 AMPK 活化引起的胰岛素分泌减少，并抑制肝脏中的糖异生，导致糖耐量提高[45]。AMPK 在 ß 细胞中与在骨骼肌和肝脏中的功能差异可能是由于在胰岛素产生（ß 细胞）和胰岛素应答的外周组织（骨骼肌和肝）中不同亚型的 AMPK 的表达 [47]。

3.6铁调素负性调节

目前，国内外已有不少关于铁调素与 2 型糖尿病关系的研究。Espinoza 等 [5] 的研究发现，在肝脏中，对于高膳食铁摄入组、2 型糖尿病组及膳食铁摄入控制组的对比，暴露于高浓度铁元素的前两组中，其 Hepcidin 更高。前面提到， hepcidin 是铁储备的负性调节剂，T2DM 患者体内铁超负荷， 铁调素水平升高，增高的铁调素可通过抑制小肠铁吸收以及使巨噬细胞铁释放减少，进而降低体内铁水平，而体内铁浓度又可反过来调节铁调素的表达 [48]。


4展望

研究 2 型糖尿病与铁代谢相关的关系可为体内铁超负荷的 T2DM 患者提供早期干预及治疗的方向，但其相关病因及机制较为复杂，因此，我们需要开展更多的临床试验来进一步探究。

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