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摘要：2 型糖尿病和高尿酸血症同为代谢性疾病，环境因素对其患病率的影响很大，中国作为一个人口大国，具有不同的地理环境、经济条件、文化习俗和饮食结构，探究其不同地区糖尿病患者中高尿酸血症的患病率及其代谢差异性十分必要。据报道称，2 型糖尿病患者中高尿酸血症的患病率显著高于其他人群。近几年，更是将高尿酸血症作为 2 型糖尿病的独立危险因素，预测 2 型糖尿病后期的发生和发展。但目前，关于高尿酸血症以何种机制增加 2 型糖尿病风险的报道并不多，其具体机制更有待进一步研究。因此，本研究旨在研讨 2 型糖尿病与高尿酸血症的相关性及其可能的作用机制，有助于 2 型糖尿病合并高尿酸血症患者的及早预防和综合治疗。
关键词：2 型糖尿病；高尿酸血症；血糖水平；糖尿病并发症；代谢综合征
本文引用格式：方元元 , 江彤 . 2 型糖尿病患者合并高尿酸血症情况的最新研究进展 [J]. 世界最新医学信息文摘,2018,18(76):105-106.
1高尿酸血症及其具体机制
尿酸是一种嘌呤降解产物，除了我们所熟悉的一般机制外，最新研究表明，尿酸可能会带来生存的益处，尤其是食物匮乏的情况下。高尿酸血症是胰岛素抵抗和糖尿病的最重要的预测因子之一。（1）尿酸对胰岛素抵抗产生确切的病理生理机制，即肝内的氧化应激和脂肪变性。尿酸对胰岛素抵抗的另一个可能的作用是通过抑制胰岛素的血管扩张效应，导致运输至骨骼肌的葡萄糖减少，从而导致周围胰岛素的增加。此外，高尿酸水平被发现可以抑制胰腺细胞的增殖，增加活性氧的产生，并在体外和体内研究中表明可刺激胰岛素的分泌降低血糖。对信号转导途径的进一步检查表明，AMPK 和 ERK 通道对尿酸对胰岛功能的不利影响是可被接受的。有机阴离子运输抑制剂阻止了尿酸进入细胞， 从而阻止了尿酸对胰腺细胞的促炎症和氧化作用。（2）研究发现，在其他共病条件下，高尿酸血症是糖尿病的预测因子，如原发性高血压 [6]。尿酸升高是导致新发糖尿病的独立风险因素。然而，在无肾脏疾病的患者中，高尿酸血症与无高尿酸血症的患者相比，新发糖尿病的风险并不高。这些结果表明，管理尿酸水平可能在治疗痛风及其相关的共病方面起着重要作用。另外，尿酸可能会对胰岛细胞、肝脏、内皮细胞和脂肪细胞等各种组织产生不利影响，从而导致胰岛素的反侧化 [2,3]。在动物模型中，高尿酸血症已被证明能刺激肝脏中的脂肪储存 [2,4]，提高血压，并刺激觅食反应 [1,3]。
大都会是一组由肥胖、葡萄糖代谢受损、肌萎缩症和高血压等组成的症候群，高尿酸血症患者通常被发现具有大都会 [7] 的特征。SUA 和大都会之间这种联系的主要原因是胰岛素抵抗会导致内源性高胰岛素血症，随着胰岛素在近端小管的再吸收，高胰岛素浓度可能会导致循环 SUA 水平升高。有趣的是，SUA 对大都会的发病机理的潜在贡献也在讨论中，升高的 SUA 水平预测了大都会、高胰岛素血症、肥胖和T2DM 的发展。
异丙醇是一种黄嘌呤氧化还原酶抑制剂，它能减少尿酸的生成，作为嘌呤分解代谢的最终产物，是治疗高尿酸血症和痛风的标准治疗方法。除异丙醇外，如，二甲双胍和克诺丁二酸酯被证明可以显著降低肥胖患者和大都会患者的尿酸水平。值得注意的是，达格列净是一种新型药物，即葡萄糖转运蛋白的选择性抑制剂（SGLT2）的代表，据报道，它在T2DM 病人中减少了 SUA 浓度。除此之外，糖尿病患者常用的药物，如抗高血压（如氯沙坦和苯磺酸氨氯地平），高脂血症（即阿托伐他汀、辛伐他汀和非诺贝特）和减重（即奥利司他）也被报告降低了 SUA 水平，低密度脂蛋白胆固醇的目标越低（即 <100 与 <130 毫克 / 分升），尿酸水平的下降幅度越大。因此，在为高危患者制定治疗方案时，应考虑这些药物对 SUA 水平和心血管疾病风险的有益影响。
2型糖尿病及高尿酸血症
糖尿病患者尿酸清除的机制。一方面，由高血浆葡萄糖水平引起的渗透利尿可能会提高尿酸的排泄量。此外，在早期糖尿病肾病中，GFR 在出现肾病临床症状和体征之前可能会增加。肾小球超滤可能增加尿酸的清除。另一方面，增加的葡萄糖的近再吸收可能会加剧尿酸的保留。此外，高胰岛素血症的继发性胰岛素抵抗可能会损害尿酸的肾脏清除。
虽然多数研究都观察到高尿症和糖尿病风险之间存在正相关，但也有一些研究发现，高尿酸血症对糖尿病风险的影响微乎其微。一项针对日本患者的队列研究并没有发现高尿酸血症对糖尿病的风险有显著的积极影响。血清尿酸水平与心血管疾病的结果之间存在显著的联系，尤其是在女性中，但这种联系并不总是与其他心血管疾病的风险因素无关。
2.1与血糖水平
在一项针对中年英国男性的大型调查中显示，高尿酸血症（SUA）和空腹血糖（FPG）之间有显著的相关性。在对中国 20-74 岁的普通人群调查显示，SUA 在糖尿病中显示出与FPG 的负相关。相关研究表示，SUA 排泄被证明与FPG 水平成正比。随着高糖血症的恶化，SUA 倾向于下降。在葡萄糖代谢受损早期阶段升高的尿酸水平可能反映出内源性高胰岛素血症。在出现更明显的高糖血症的情况下，由此产生的糖尿可能会增加 SUA 的肾脏排泄，从而导致血清尿酸浓度的重新升高。
2.2与糖尿病并发症
2.2.1与糖尿病血管病变
在患有糖尿病周边动脉疾病的 T2DM 患者中进行了眼科评估发现，患有视网膜病变的患者的 SUA 水平明显高于没有视网膜病变的患者。与此相反，在 T2DM 患者中又发现， SUA 水平在患有或没有糖尿病视网膜病变的患者之间并没有明显的差异。值得注意的是，与没有视网膜病变的病人相比，T2DM 病人的 SUA 浓度明显更高，然而，SUA水平与非增生性视网膜病变和没有视网膜病变的病人相似；高水平的SUA 与冠心病之间存在显著相关性。据报道，即使在对几种心血管危险因素进行调整后，中风的发生率也会显著增加。与此相反，在糖尿病患者和非糖尿病患者中，升高的 SUA 水平与卒中后死亡或未来心血管事件的增加有显著且独立的联系。但最近的数据表明，SUA 是否也独立地与血管并发症的发展和 T2DM 的死亡率有关，这是有争议的；糖尿病患者的尿酸和尿白蛋白排泄率之间存在密切联系，研究表明，尿酸水平升高与 CRP 炎症指标之间存在关系，而后者可能导致肾病的发展。微量白蛋白尿的患病率随着 CRP 水平的提高而逐渐增加。高尿酸血症与肾功能的下降和蛋白尿的风险显著相关。男性高尿酸血症与白蛋白尿的相关性明显高于女性。在糖尿病肾病的早期，降低尿酸可能对改善肾功能和减少白蛋白尿有帮助，但当糖尿病肾病进展到晚期时，治疗对尿白蛋白的影响可能减弱，在治疗后，eGFR 和蛋白尿的改善没有改变血压和HbA1c。血清尿酸水平的变化与 eGFR 的变化之间存在着一种负相关关系，肾脏的改善可能是由于降压治疗的直接效果。因此建议，应尽早开始降低血清尿酸水平，以防止糖尿病肾病的发生。有报道称，由于使用异丙醇[8] 或非布索坦[9] 治疗，肾功能障碍的恶化速度可有所减缓。
2.2.2与糖尿病周围神经病变
对于 T2DM 病人的周围神经病变的影响，数据有限。在澳大利亚针对糖尿病肥胖和生活方式的研究发现，SUA 独立预测周围神经病变的风险，随着糖尿病病程和年龄的递增， 呈现更紧密的趋势。在另一项研究中，与没有这种并发症的糖尿病患者相比，患有发汗运动神经功能障碍的糖尿病患者的 SUA 水平更高。
2.3与代谢综合征
代谢综合征目前被定义为至少有五种特征（腹部肥胖、空腹血糖受损、高甘油三酯血症、低高密度脂蛋白胆固醇和高血压），高尿酸血症与代谢综合征和糖尿病相关，胰岛素抵抗在两者之间起着关键作用。在明显的动脉粥样硬化患者中，有超过三种代谢危险因素和高腰围的存在与患 2 型糖尿病的风险增加有关。肥胖和 2 型糖尿病总是因胰岛素抵抗而变得复杂，肥胖与一种慢性、低等级炎症的状态有关，这种炎症会导致胰岛素抵抗和 2 型糖尿病，以及高尿酸血症和痛风的风险增加。高甘油三酯血症、高血糖和低 HDL-C 与 T2DM 患者高尿酸血症的高患病率呈正相关。血清尿酸水平也与腰围、腰臀比、空腹胰岛素、胰岛素抵抗和 CRP 呈正相关，但与 FBG、HbA1c 和 hdl- 胆固醇呈负相关。
2.4与其他
绝大多数患有 T2DM 的病人都是肥胖的。肥胖可能通过两种机制导致 SUA 水平升高。第一个涉及高嘌呤肉类、高脂肪食品和啤酒等，这些都与 T2DM 的发展有关。其次， 肥胖是大都会的一个关键因素，与 45 岁以下的人相比，他们的尿酸水平有所提高。最近的流行病学研究表明，在非糖尿病患者中，升高的 SUA 与增加的心房颤动有关，还与增加的突发心血管事件风险有独立的联系。对健康受试者和内科门诊病人的横断面研究表明，在单变量分析中，血清尿酸水平与单纯性肾囊肿发育有关 [10]。最新研究表明，在尿酸与糖尿病的联系中，饮食是一种次要的作用，具体机制目前尚不明确。
3 总 结
有几个因素可能影响糖尿病的 SUA 水平，如血糖状况、肥胖、大都会和肾脏损害以及药物治疗。糖尿病前期和早期的 T2DM 是由较高的 SUA 水平进行的。值得注意的是，SUA 被认为是 T2DM 发展的预测者。此外，患有微或大血管并发症的糖尿病患者的 SUA 浓度高于没有并发症的患者。尿酸也是糖尿病患者肾结石的主要组成部分，鉴于这些复杂的、多方面的相互作用，需要进一步的研究来描述 SUA 测量在糖尿病患者的管理和随访中的临床意义。
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