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摘要：目的系统评价养血清脑颗粒治疗卒中后睡眠障碍的疗效。方法计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library和CNKI数据库，全面收集养血清脑颗粒治疗卒中后睡眠障碍的临床随机对照试验（randomized controlled trials，RCTs），检索时限均为建库至2019年6月。由2位评价员独立筛选文献、提取资料并评价纳入研究的偏倚风险后，由State 12.0软件对多个研究结果的总体效应进行Meta分析。结果共纳入研究7篇(346例患者)，Meta分析结果显示，养血清脑颗粒治疗卒中后睡眠障碍总结果[OR=3.98，95%CI（2.52，6.29），P<0.0001]、完全治愈[OR=4.57，95%CI（1.09，2.28），P<0.0001]、显效[OR=1.72，95%CI（1.23，2.41），P<0.0001]、对神经功能的改善情况[SMD=1.52,95%CI(1.32,1.72)，P<0.0001]等方面都优于对照组，但在有效[OR=1.03，95%CI（0.70，1.52），P=0.348]、不良反应[OR=0.35，95%CI（0.12，1.01），P=0.383]等方面，两组差异无统计学意义。结论养血清脑颗粒联合西药治疗卒中后睡眠障碍及改善脑神经功能效果明显，但不能减轻西药引起的不良反应。
关键词：养血清脑颗粒；卒中后睡眠障碍；随机对照试验；Meta分析
本文引用格式：柴冰燕,颜克松,高福临,等.养血清脑颗粒治疗卒中后睡眠障碍的Meta分析[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(86):13-16,21.
Meta-analysis of Yangxuenao Granules in the Treatment of Post-stroke Sleep Disorders
CHAI Bing-yan1,2,YAN Ke-song1,2,GAO Fu-lin2,WU Rui-peng2,Zhang Yi2*
(1.Gansu University of Chinese Medicine,Lanzhou,Gansu China;2.Gansu Province People’s Hospital,Lanzhou Gansu)ABSTRACT:Objective To systematically evaluate the efficacy of Yangxue Qingnao Granule in the treatment of post-stroke sleep disorders.Methods The computer retrieved PubMed,Embase,The Cochrane Library and CNKI databases,and comprehensively collected the clinical randomized controlled trials(RCTs)for the treatment of post-stroke sleep disorders.The search time limit is built until February 2019.A meta-analysis of the overall effects of multiple studies was performed according to State 12.0 software published by the Cochrane Collaboration after the two reviewers independently screened the literature,extracted the data,and evaluated the risk of bias in the included studies.Results A total of 7 articles(346 patients)were included in the literature.Meta-analysis showed that Yangxue Qingnao Granule was superior to the control group in the treatment of post-stroke sleep disorders[OR=3.98,95%CI(2.52,6.29),P<0.0001],total cure[OR=4.57,95%CI(1.09,2.28),P<0.0001],marked improvement[OR=1.72,95%CI(1.23,2.41),P<0.0001],and improvement of neurological function[SMD=1.52,95%CI(1.32,1.72),P<0.0001],but there was no significant difference between the two groups in terms of effective[OR=1.03,95%CI(0.70,1.52),P=0.348]and adverse[OR=0.35,95%CI(0.12,1.01),P=0.383]reactions.Conclusion Yangxue Qingnao Granule combined with western medicine is effective in treating post-stroke sleep disorders and improving cranial nerve function,but it can not alleviate the adverse reactions caused by western medicine.
KEY WORDS:Yangxue Qingnao Granule;Post-stroke sleep disorders;Meta analysis
0引言
睡眠障碍是脑卒中后最常见的并发症之一[1]。据世界卫生组织统计,急性脑卒中伴失眠约占60%[2]。卒中后睡眠障碍影响患者的功能恢复，降低日常生活能力，对预后产生不良影响[3,4]。研究表明，卒中脑损伤可影响神经递质及神经肽的正常合成与释放，从而导致睡眠周期紊乱[5,6]。卒中后睡眠障碍临床表现形式较多,主要表现为失眠、嗜睡、睡眠呼吸障碍等，其症状可随着疾病进展而日益明显，最后很可能发展为痴呆[7,8]。对于卒中后睡眠障碍其治疗方式也不尽相同，但主要为药物治疗，长期服用西药易出现记忆力下降，脾胃功能紊乱，依赖性强等毒副作用[9]，近年来，以养血清脑颗粒为代表的现代复方中成药治疗卒中后睡眠障碍的研究越来越多，但其临床有效性尚无客观系统性的评价。因此，为了解养血清脑颗粒治疗卒中后睡眠障碍的临床治疗效果以及对神经功能缺损程度的改善情况，本研究纳入临床随机对照试验，并对其研究结果进行Meta分析，并将其结果应用于临床决策中。
1资料与方法
1.1纳入与排除标准
1.1.1研究类型
临床随机对照试验（RCT）；获取文献语种限定为中、英文。
1.1.2研究对象
①按照全国第四届脑血管病学术会议制定的脑卒中诊断标准[10]纳入脑卒中患者,并行头颅MRI证实存在脑卒中，且卒中后出现睡眠障碍者。睡眠障碍的诊断依据中国成人失眠诊断与治疗指南（2017版）[11]进行诊断。②睡眠质量评估使用匹兹堡睡眠质量指数问卷（PSQI）。③依从性高的患者。
1.1.3干预措施
试验组：治疗组采用以养血清脑颗粒为主的治疗，包含单独使用养血清脑颗粒治疗和养血清脑颗粒联合西药治疗，结合控制血管危险因素基础治疗。对照组：对照组为与实验组相同的西药治疗，结合控制血管危险因素基础治疗。基础药物使用在两组间一致。
1.1.4结局指标疗效判定标准[12]
痊愈：患者睡眠时间恢复正常或睡眠时间超过6 h，睡眠程度较深，醒后精神充沛；显效：睡眠质量明显提高，睡眠时间延长3 h以上；有效：睡眠障碍症状缓解，睡眠时间有所增加但不足3 h；无效:治疗后仍然失眠。神经功能缺损评价:分别于治疗前后采用CSS(中国卒中量表)评价其神经功能缺损情况[13]。
1.1.5排除标准
①非随机对照试验；②同一研究数据重复发表或一稿多投的研究；③动物试验、会议论文、综述、个人经验总结、Meta分析等非原始研究；④数据不全的研究；⑤非中、英文文献；⑥精神疾病、脑肿瘤、多器官功能障碍患者,具有失语、失认等神经功能缺损患者。
1.2文献检索
计算机检索数据库有PubMed、EMbase、The Cochrane Library和CNKI数据库；手动检索相关论文参考文献，以保证文献查全。
1.3文献筛选与资料提取
由2名研究者独立筛选文献、提取资料并互相核对，如遇分歧，则讨论解决或交由第三名研究者协助判断。对于缺乏资料的文献，尽力与原作者取得联系予以补充。提取资料包括：①纳入研究的基本信息：包括作者姓名、发表年份等；②研究对象的基本特征：包括样本量、年龄、卒中类型；③干预措施的具体细节及疗程；④偏倚风险评价的关键要素；⑤所关注的结局指标主要数据。
1.4纳入研究的偏倚风险评价
纳入研究的偏倚风险评价采用Cochrane手册5.1.0版推荐的针对RCT的偏倚风险评价工具进行评价，由2位评价员独立进行偏倚风险评价，并交叉核对结果，如遇分歧，讨论解决。
1.5统计分析
采用State 12.0统计软件进行Meta分析，其中结局指标为二分类变量的采用比值比（OR）为效应指标，连续性变量的采用标准化均数差（SMD）为效应指标，各效应量均给出点估计值及95%置信区间。若纳入研究的异质性检验结果I2<50%，则采用固定效应模型进行Meta分析，若异质性检验结果I2≥50%，则采用随机效应模型进行Meta分析。敏感性分析为依次剔除单项研究后，评估剔除后结果与原合并结果是否有波动。
2结果
2.1文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献180篇，经逐层筛选后，最终纳入7个研究[13-19]，包括346名受试者。文献筛选流程及结果见图1。
2.2纳入研究的基本特征见表1。
2.3纳入文献偏倚风险评价
纳入的6篇文献均提到随机分组，文献均采用了随机数字表分组的方式，所有试验均未报告盲法、失访情况以及分配方案的具体情况，所有研究均被评为低质量。
2.4Meta分析结果
2.4.1总体有效情况
共纳入6个研究[13-18]。固定效应模型Meta分析结果显示，养血清脑组的总体睡眠改善情况优于与对照组，两组差异有统计学意义[OR=3.98，95%CI（2.52，6.29），P<0.0001]（图2）。
2.4.2治愈
共纳入6个研究[13-18]。固定效应模型Meta分析结果显示，养血清脑组睡眠治愈的人数优于与对照组，两组差异有统计学意义[OR=4.57，95%CI（1.09，2.28），P<0.0001]（图3）。
2.4.3显效
共纳入6个研究[13-18]。固定效应模型Meta分析结果显示，养血清脑组治疗睡眠显效的人数优于与对照组，两组差异有统计学意义[OR=1.72，95%CI（1.23，2.41），P<0.0001]（图4）。
2.4.4有效
共纳入6个研究[13-15,17,18]。固定效应模型Meta分析结果显示，养血清脑组治疗睡眠显效的人数优于与对照组，两组差异有统计学意义[OR=1.03，95%CI（0.70，1.52），P=0.348]（图5）。
3.1.1不良反应
共纳入2个研究[13,15]。固定效应模型Meta分析结果显示，养血清脑颗粒组治疗睡眠与对照组相比，并不能减少不良反应的发生，两组差异无统计学意义[OR=0.35，95%CI（0.12，1.01），P=0.383]（图6）。
3.1.2CSS评分
共纳入4个研究[13,14,16,19]。采用固定效应模型I2≥50%，显示合并结果存在异质性，所以采用随机效应模型分析Meta分析结果显示[SMD=1.52，95%CI（1.32，1.72），P<0.0001]，合并效应值检验Z=11.15，P<0.00001,养血清脑颗粒组与对照组差异有统计学意义(P<0.05)，说明养血清脑组的CSS评分改善情况优于与对照组（图7）。
3.2敏感性分析及发表偏倚
逐项剔除单个研究后，再对余下的研究进行Meta分析以评价结果的稳定性。显示剔除其中任何一个研究后显示其余结果前后合并效应值基本接近，说明研究结果较为稳定。
3讨论
卒中患者若出现睡眠障碍，通常提示病情加重[20,21]，临床治疗原发病的同时，还需针对睡眠障碍进行辅助的治疗。养血清脑颗粒是一种多靶点整体性调节机体内环境特点中药复方制剂，治疗睡眠障碍临床疗效显著。本研究结果表明养血清脑颗粒联合西药治疗卒中后睡眠障碍总体有效性及对神经功能的改善情况（CSS评分）优于单纯使用西药组，但对睡眠有效情况的改善以及对不良反应的减少并无明显差异。养血清脑颗粒可促进脑血管内皮生长因子表达，进而改善脑侧枝循环，并进一步抑制脑神经细胞死亡等[22,23]。
卒中患者大多年龄较大，药物耐受性差，多伴有基础疾病，如高血压，糖尿病等[24]。因此，卒中后睡眠障碍的治疗要求较高，如起效快，要副作用少等。但目前没有特效药物治疗卒中后睡眠障碍，长期服用西药不良反应的发生率可能会增加[16]。中药复方制剂治疗卒中后睡眠障碍效果明显，作用缓和，患者耐受性较好等[25]。
本研究的局限性：本次研究仅纳入6个原始研究，卒中后睡眠障碍患者622例，其样本量较小，未进行发表偏倚检测。研究质量相对偏低，且缺乏大样本多中心研究。目前尚无明确研究哪种西药与养血清脑颗粒联合用药疗效较好，相互作用机制也不明确。另外，中药制剂的作用较缓，对治疗效果有一定影响。
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