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摘要：近几十年来，糖尿病已成为一种增长较为迅速的流行病。2型糖尿病加剧了心血管疾病事件的发生风险，最常见于心力衰竭和心脏功能障碍，这是糖尿病相关发病率和死亡率的主要原因[1]。糖尿病患者约60%的死亡归因于心血管疾病，最常见于缺血性心脏病。英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）对4585名患者的研究表明，HbA1c的增加与心力衰竭发生率呈高度相关性[1]。在比较心力衰竭患者时，糖尿病患者平比非糖尿病患者年轻5.5岁，且这种差异在年轻人群中更大[2]。2型糖尿病可导致患者的心脏结构和功能发生不良变化。长期暴露于高血糖和较高的胰岛素抵抗是不良左心室重塑和亚临床左心室功能障碍的危险因素。此外，最近的研究表明，2型糖尿病患者冠状动脉血流储备受损与左室压相关，提示2型糖尿病患者冠状动脉疾病与舒张功能障碍之间可能存在联系[3]。也有结果显示，急性心梗患者入院时HbA1c浓度与冠状动脉狭窄数呈正相关。在此综述中，我们将初步探讨糖尿病合并心血管疾病及其发生机制，目的在于提前采取更为有效措施的治疗策略预防其发生，力保糖尿病患者生命健康，同时也为临床医生的诊治提供思路。
关键词：2型糖尿病;胰岛素抵抗;心血管危险
本文引用格式：马文岩,张惠莉.糖尿病与心血管危险[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(76):79-80.
1浅谈糖尿病心血管危险
1.1糖尿病冠脉病变
在 2 型糖尿病患者中，冠心病往往是一种更为复杂的疾病，其特征是弥漫性的、钙化的、累及多支血管的。在冠心病的发病机制 中，有许多因素是相互交叉的，其中许多因素被糖尿病所增强，如 氧化应激、糖氧化、全身炎症都是由高血糖引起的，在它们的共同 作用下，损伤动脉壁内皮细胞，并促进冠状动脉内膜层的炎症。这 导致脂质和氧化脂蛋白在细胞壁上沉积，从而引起巨噬细胞和 T 淋巴细胞驱动的免疫反应。结果是内膜增厚，局部炎症和凋亡恶 性循环，导致内皮损伤和脂质丰富斑块的形成。正是这个过程，随 着时间的推移，伴随着小的微损伤，再加上糖尿病患者的异常血小 板反应性和纤维蛋白沉积，容易导致进行性管腔狭窄和血小板破 裂并血栓形成，从而严重阻塞血流（如心肌梗塞）。
1.2糖尿病心肌病
1972 年，在医学史上 Rubler 首次提出“糖尿病心肌病”（DCM）一词。糖尿病心肌病作为糖尿病并发症之一，一直是广大研究者密切关注的研究对象。糖尿病心肌病被定义为独立于公认原因（如冠状动脉疾病或高血压）的糖尿病患者发生的心室功能障碍。整个疾病过程包括一个隐藏的亚临床期，在此期间，细胞结构损伤和异常最初导致舒张功能障碍，随后导致收缩功能障碍，最终导致心力衰竭。左心室肥大、代谢异常、细胞外基质改变、小血管疾病、心脏自主神经病变、胰岛素抵抗、氧化应激和凋亡是 DCM 发病和进展的最重要因素。高血糖是 DCM 发展的主要病因。它会增加游离脂肪酸和生长因子的水平，并导致基质供应和利用、钙稳态和脂质代谢异常。此外，它促进活性氧物质的 yidaosu 过度产生和释放， 从而诱导氧化应激导致异常的基因表达、错误的信号转导和心肌细胞凋亡。刺激结缔组织生长因子、纤维增生和晚期糖基化终产物的形成会增加糖尿病心脏的硬度。DCM 中的左室舒张功能障碍也可能发展为收缩功能障碍，并可能导致左室射血分数（EF）降低。因此，检测糖尿病患者左室舒张功能障碍对早期诊断和治疗DCM 以及预防收缩功能障碍的发生具有重要意义。DCM 是怀疑的诊断，不幸的是，目前还没有广泛接受的诊断 DCM 的方法。最好的方法是检测心肌功能障碍，排除其他可能引起心肌结构和功能改变的心脏病。而超声心动图是一种有效、可靠且无创的成像工具，可用来显示左心室的早期功能变化（如早期舒张和晚期收缩功能障碍）。
1.3糖尿病自主神经病变
心血管自主神经病变（can）定义为排除其他原因后，糖尿病患者心血管系统自主控制功能受损，它会损害调节心脏和血管的自主神经纤维，进而导致心率和血管动力学异常。心脏自主神经功能障碍会影响糖尿病患者的日常活动，影响他们的生活质量，并可能引发潜在的危及生命的结果。心血管自主神经病变（can）的发病机制很复杂，涉及一系列由高血糖激活的途径，导致神经元缺血和细胞死亡。此外，自身免疫和遗传因素也参与了 CAN 的发展。可能亚临床数年，直到患者出现静息性心动过速、运动不耐受、体位性低血压、心脏功能障碍和糖尿病性心肌病。在其亚临床阶段，受副交感神经和交感神经平衡影响的心率变异性有助于在疾病症 状出现前检测 CAN。
2糖尿病心血管危险发生机制
2.1高血糖的作用
大量流行病学数据表明，高血糖是糖尿病相关疾病和心血管疾病发生的危险因素。血糖控制不理想，心血管疾病的发生风险更大，HbA1c 每增加 1%，心血管事件就增加 11% 到 16%[4]。一般情况下，暂时性的血糖控制不佳不会对患者的生命健康产生严重 不良影响，但长期暴露于高血糖状态下，会导致细胞质增生、细胞 毒性释放 , 损害心血管功能 , 严重者动脉粥样硬化，久而久之发展为冠状动脉疾病。即使没有确诊糖尿病，葡萄糖稳态的损害也会 影响心脏自主功能，从而导致心脏病的高风险。高血糖对心肌细 胞的有害影响可以用“高血糖记忆”现象来解释，这种现象被称为 即使在血糖正常化后仍长期存在高血糖应激 [5,6]。葡萄糖波动和高血糖通过线粒体功能障碍和内质网应激触发炎症反应。这促进 了 ROS 的积累，进而导致细胞损伤 [7]。此外，由葡萄糖波动和高血糖引起的变化可在 NF-κB 的启动子中诱导持久的表观遗传修饰，这似乎是由氧化应激增加介导的，NF-κB 激活可导致炎症因子进一步表达 [8]。持续性高血糖症的另一个有害影响是晚期糖基化终产物（AGES）的产生。AGsE 可以与 AGE 受体相互发生作用 ,作用于内皮细胞表面 , 刺激炎症的产生。
2.2胰岛素抵抗的作用
胰岛素抵抗（IR）是 2 型糖尿病患者中较为常见。胰岛素对心肌缺血再灌注的有益作用可归纳为以下几点：（1）发挥抗血栓作用；（2）增加葡萄糖源性 ATP 的产生增加；（3）减少氧气消耗；（4）降低 ROS 产生的心脏效率；（5）提高 ATP 生产 / O2 消耗率；（6）拮抗 AMPK 对再灌注损伤的影响；（7）延长细胞存活率；（8）防止细胞凋亡（；9）具有抗炎特性（↓ NFKB、↓ MCP-1、↓ ICAM-1、↓ CRP、↑ IKB）；（10）降低脂肪酸水平；（11）增加缺血心肌段的血流。胰岛素抵抗（IR）导致微血管或大血管病变、 外周动脉功能障碍、血流受阻、高血压以及心肌细胞和内皮细胞功能紊乱，从而增加了冠状动脉阻塞、中风和心力衰竭的风险因素，这表明 IR 和 CVD 之间存在着很强的相关性。这两种病理生理条件之间可能的联系是改变胰岛素信号蛋白的水平，如 IR-B、IRS-1、PI3K、AKT、GLUT4 和 PGC-1，它们阻碍胰岛素介导的葡萄糖摄取以及胰岛素在心肌细胞和心脏内皮细胞中的其他功能。 在糖尿病状态下，AMPK、PFK-2 的降低和脂肪组织激活的 M1 巨噬细胞产生的 NADP（H）依赖性氧化酶水平的升高以及循环血管紧张素水平的升高也是导致心血管疾病的原因。
2.3血脂
糖尿病相关血脂异常的典型表现包括空腹和餐后高甘油三酯血症、低高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）颗粒增多和载脂蛋白 B（APOB）水平升高 [9], 所有这些脂质异常都是高度动脉粥样硬化和心血管疾病的决定因素。通 常，在胰岛素抵抗状态下，游离脂肪酸（FFA）的水平会升高，载脂蛋白 B（APOB）降解会降低，二者均将导致 VLDL 胆固醇(VLDL-C)产生过多，VLDL-C 能促进高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）中甘油三酯与胆固醇酯的交换，从而导致高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）分解代谢率升高，LDL-C 转化为小而致密的低密度脂蛋白 [10]。小而致密的低密度脂蛋白能优先穿透动脉壁，极易发生糖化和氧化，从而导致动脉粥样硬化。
2.4血管内皮功能受损
在胰岛素抵抗背景下，内皮功能障碍可导致包括高血压、动脉粥样硬化和冠状动脉疾病在内的心血管疾病 [11]。NO 被认为是体内最有效的内源性血管扩张剂，而 NO 的生物利用度降低是内皮功能障碍的标志。NO 通过血小板聚集、白细胞粘附抑制和抗炎作用参与血管壁稳态 [12]。在胰岛素抵抗状态下，NO 的合成被选择性地损害，代偿性高胰岛素血症可能激活 MAPK 途径，导致血管收缩增强、刺激炎症反应 [13]。此外，胰岛素抵抗导致凝血酶原因子、促炎性标记物和 ROS 水平升高，从而导致粘附分子 1（ICAM1）和血管细胞粘附分子 1（VCAM-1）的细胞内水平升高 [14]。内皮功能与胰岛素代谢的关系非常重要 , 胰岛素抵抗和内皮信号紊乱之间的联系导致炎症，破坏内皮血管扩张剂和血管收缩剂机制之间的平衡，增加心血管风险 [15]。
2.5脂肪因子
脂肪组织可产生数百种蛋白质，如肿瘤坏死因子 α（TNF-α）、白细胞介素 -6（IL-6）、脂联素、瘦素、抵抗素 [16-17]。它们对血管内皮功能和动脉粥样硬化起直接作用。瘦素与血管平滑肌细胞肥大和增殖、内皮功能障碍、炎症反应、氧化应激、血小板聚集有着密不可分的关系。高瘦素水平可独立于传统的危险因素预测急性心血管事件、冠状动脉成形术后再狭窄和脑卒中。抑制瘦素信号可能是减缓高瘦素性肥胖患者动脉粥样硬化进展的一个有前途的策略。TNF-α 通过上调血管细胞粘附分子 -1（VCAM-1）、E- 选择素和细胞间粘附分子 -1（ICAM）的表达来促进动脉粥样硬化过程。脂联素聚有抗动脉粥样硬化和抗炎作用。高脂联素血症通过AMPK 和环氧合酶 -2（COX-2）依赖机制发挥抗心肌缺血作用。相反，低脂联素血症也与 NO 介导的内皮依赖性血管舒张功能受损有关，脂联素的保护作用还包括粘附分子表达的下调，细胞凋亡 的抑制。抵抗素通过 ERK 1/2 和 Akt 信号通路对人主动脉平滑肌细胞产生增殖作用，并增加包括 IL-1、IL-6、IL-12 和 TNF[18-19]. 在内的几种其他促炎细胞因子的表达。在欧洲癌症和营养研究的26490 名中年受试者中，既往无心肌梗死或卒中史，较高水平的抵抗素是心肌梗死的独立预测因子。
综上所述，糖尿病的长期治疗具有挑战性，其目标不仅仅在于 解决代谢紊乱，降低微血管病变的发生，更重要的是大血管病变带 来的不良后果。糖尿病合并心血管危险事件的临床发病率有增无 减，且致残致死率极高。目前，积极管理心血管危险因素，特别是 降低低密度脂蛋白胆固醇浓度和血压以及血糖管理，可以显著改 善心血管结局。根据心血管疾病发生机制，提前采取更为有效措 的治疗策略预防其发生，是保证糖尿病患者生命健康的关键，同时 也为临床医生的诊治提供思路。
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