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摘要：功能性消化不良（FD）指具有慢性消化不良症状，但不能用器质性、系统性或代谢性疾病等来解释产生症状原因的疾病。目前认为多种因素共同参与FD的发病过程，这些因素包括以胃排空延迟和容受性舒张功能下降为主要表现的胃十二指肠动力异常、内脏高敏感、胃酸、H．pylori、精神心理因素和脑肠肽等[1]。
关键词：功能性消化不良；发病机制；研究进展
本文引用格式：罗欣,王玉珍.功能性消化不良发病机制研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(76):91-92,107.
0引言
消化不良是临床常见的一组上腹部症状，包括器质性和功能性两大类病因。目前FD的诊断主要以功能性胃肠病的罗马标准为依据，2016年罗马委员会制定出最新的罗马Ⅳ标准，较罗马Ⅲ标准在具体症状的频率、严重程度及亚型诊断等方面做出调整[2]。FD诊断标准时限仍限定为病程超过6个月，近3个月有症状发作。另外，对4个核心症状(上腹痛、早饱、餐后不适、上腹烧灼)的程度进行了评估，即症状程度达到了令人不适的程度，影响日常生活[3]。FD在全球的总患病率为11.5%-14.5%，在我国FD的总患病率为11.8%-23.8%[4]。虽然该病常见，但其发病机制暂不明确，关于FD的治疗不尽人意，随着FD患者的门诊就诊率的提高及研究的不断深入，目前FD的机制取得了进一步的进展，本文就FD发病机制的研究进展做一综述。
1胃肠道运动功能障碍
胃肠道运动功能障碍是FD较为重要的发病机制之一，主要包括胃排空延迟和容受性舒张功能下降。正常人在空腹时，胃肠收缩活动的变化情况具有一定的规律性和周期性，此类型的周期性变化，通常将其称为消化间期移动性运动复合波，通常在餐后1.5～2小时内出现，在这个期间胃内的积聚消化液以及未被消化的固体食物会一起进入到十二指肠，消化间期移动性运动复合波对于幽门、十二指肠以及胆管运动的协调性都将起到较好的促进作用。
Kusano[5]等人在医学研究中指出，那些出现早饱和呕吐症状的患者，大都存在胃排空延迟。胃容受性的舒张指患者于吞咽食物过程中，食团对咽与食管处感受器产生刺激作用，经迷走神经的反射致使近端胃舒张，以便容纳食物。不少研究者采用恒压器、超声显像、ECT等检查发现至少40％FD患者存在胃容受性异常[6-7]。
2内脏高敏感
消化道的内脏高敏表现为对生理性刺激出现不适感，对伤害性刺激呈现强烈反应，主要是指胃肠黏膜和平滑肌对外界刺激的反应，如机械性扩张敏感性增高、酸的感觉阈值降低、容量阈值降低。高敏感反应可能与餐后腹痛、嗳气、恶心、饱胀等消化不良症状密切相关[8,9]，但其具体机制不清。内脏高敏感既可发生在外周，又可存在于脊髓和中枢神经系统[10]。胃肠道感觉主要由内脏神经的脊髓传人通路投射至中枢神经系统而产生，经大脑皮质和多个皮层下结构整合，由脊髓下行疼痛反应。中枢神经系统对内脏高敏感的调节作用随着脑功能成像技术的应用受到关注．正电子发射断层扫描和fMRI已发现一系列参与躯体疼痛处理的大脑区域，包括前扣带回、岛叶、前额叶、顶下小叶、第一、第二躯体感觉以及运动皮质、丘脑、下丘脑、脑干和小脑等结构[11]。有研究表明，水负荷试验(WLT)时，FD患者大脑感知作用可能与健康对照者相似。中枢在边缘系统(主要为岛叶、前扣带回)以及颞叶、小脑、枕叶等脑区的加工、处理或调节存在异常，导致内脏敏感性增高[12]。与FD的上腹痛综合征(EPS)相比，餐后不适综合征(PDS)患者对机械扩张的内脏高敏感表现更为明显。FD患者餐后而非空腹时对机械扩张的高敏感与进食相关症状严重程度的关联性更为明显[1]。
3胃酸
抑酸治疗是FD治疗的常用方法，但胃酸与FD之间的关系尚不完全清楚。与健康人相比，FD患者对酸的清除能力下降[13]，十二指肠pH值更低，酸暴露时间更长[14]，十二指肠酸化可导致近端胃松弛、对扩张的敏感度增加并抑制胃容受性舒张功能，从而导致消化不良症状的产生[15]。对健康人胃内注酸亦可引起消化不良症状[16]，而使用PPI进行抑酸治疗可有效缓解FD患者的症状。进一步的临床研究结果表明，多数FD患者胃酸水平与正常人并无差异，甚至少部分胃酸水平低于正常人，抑酸治疗能使部分胃酸水平不高于正常人的FD患者受益，这提示胃酸参与FD发病机制存在与胃酸直接作用以外的其他机制。近年来研究表明[17]，胃酸参与FD发病可能还与酸敏感性增高、影响胃排空及十二指肠酸暴露等有关。
4幽门螺杆菌感染
动物模型研究显示，慢性幽门螺杆菌(Hp)感染可诱发胃和脊髓传出通路神经功能和形态改变[18]。Fock[19]等人发现，FD患者更易发生Hp感染，Hp可能通过影响胃部炎性反应、胃酸分泌、胃肠激素等途径引起FD症状[20]，将Hp进行彻底根除可以有效的改善FD患者的临床症状。FD患者的发病与多种因素相关，Hp感染只是其中之一，在FD患者的发病中并不起到决定性的作用，然而，也有部分学者认为[18]，部分FD患者具有较强的临床症状表现，但是并不伴有Hp感染，即使伴有Hp感染，在对其进行清除后，FD的症状也未消失。因此，Hp感染与FD之间的关系有待于进一步研究。
5精神心理因素
与健康人相比，FD患者焦虑、抑郁评分更高，经历的应激生活事件也更多、更严重[1]。在体质量下降的FD患者中，焦虑、抑郁的比例更高[21]。抗焦虑、抗抑郁治疗对部分FD患者的症状有显著的缓解作用。Koloski等研究显示焦虑是FD明显的、独立的预测因子。一项随机对照病例交叉实验显示联合抗抑郁及抗焦虑治疗有助于短期FD症状的缓解。Aro等使用罗马III诊断标准对瑞典普通人群进行研究，进一步探讨了精神心理因素与FD亚型的关系：焦虑而非抑郁，与FD以及PDS亚型相关，而与EPS亚型无关。有研究显示FD患者中焦虑与胃容受性舒张功能受损显著相关，而应激生活事件的严重度与异常胃电活动相关。目前认为各种环境应激因子作用于大脑的应激反应系统，通过脑肠轴的双向调节作用于胃肠道靶器官，使胃肠道运动、感觉、分泌和免疫功能发生变化，两者相互作用、相互影响而表现为功能性胃肠病[22]。
6脑肠肽
脑肠肽是双重分布于胃肠道和神经系统的肽类物质，包括胃肠激素、胃肠神经肽、神经肽。它直接参与调节胃肠道的感觉和运动，控制食欲，调节摄入量，调节胃肠动力及体重，并参与CNS调节胃肠道功能。目前发现的脑肠肽已达60多种，在FD相关的调节胃肠动力、控制食欲等方面研究较多的有胃动素(MTL)、促生长素(ghrelin)、肥胖抑制素（Obestatin）等；调节情绪方面目前研究较多的为神经肽S受体1（NPSR1）。
6.1MTL
MTL由Mo细胞分泌，分布于小肠，MTL主要通过激发消化间期肌电活动Ⅲ相[23]促进胃强力收缩和小肠分节运动，而对消化期胃肠运动不产生影响。目前研究认为，FD患者存在胃排空下降、胃电节律功能紊乱、胃窦无力和排空功能减慢、胃窦-幽门-十二指肠协调功能失常、消化间期移行性运动复合波期持续时间缩短或缺如的症状，其与血浆胃动素含量降低有关。Sanger认为，FD患者胃排空延长、收缩减弱或Ⅲ期收缩缺乏均与胃动素分泌下降有关，FD患者血浆胃动素含量低于正常对照组。Kamerling[24]等发现FD患者MTL水平降低后，损害餐后胃松弛能力可导致餐后胃容量减小及产生恶心、呕吐等不良反应。因此FD患者的胃排空延缓等胃动力障碍与MTL水平下降密切相关。
6.2Ghrelin
Ghrelin是在大鼠和人胃内发现的，是一种生长激素促分泌素受体（GHSR）的内源性配体。Ghrelin与位于垂体、下丘脑的GHSR结合后，具有促进生长激素释放、增加食欲、调节消化系统功能和能量代谢等作用。Ghrelin有酰基化与非酰基化两种形式，酰基化是其主要活性形式[25]。很多研究表明，Ghrelin与消化系统的关系极为密切[26]。Ghrelin有促食欲作用、经迷走神经参与胃酸分泌的中枢和外周调节作用，其还能加速正常人胃排空效应，对特发性胃轻瘫和糖尿病胃轻瘫患者也同样有促胃排空作用[27-29]，Ghrelin还能缩短小肠移行性复合运动（MMC）周期、加速小肠推进运动[30]、促进结肠推进运动等。
6.3Obestatin
Obestatin是2005年新发现的一种能量与摄食调节肽，在血液循环、胃、空肠、回肠、垂体及下丘脑中具有高表达[31]。Obestatin与ghrelin来自于同一基因、同一mRNA、同一前体多肽，但与ghrelin的生物学功能相反，但关于obestatin的研究多数基于老鼠，而人体研究较少，Zhang[32]等研究显示，给大鼠腹腔内或脑室内注射obestatin之后，大鼠的摄食行为受到抑制，且均呈时间和剂量依赖性，从而抑制了大鼠的体重増加。AtakaＫ[33]等研究发现给予饱食状态下的有意识的大鼠静脉注射obestatin时，会抑制胃窦和十二指肠动力的活性。Obestatin抑制体重增加的可能机制包括减慢胃肠排空速度和抑制胃肠道收缩、抑制饥饿感、抑制摄食,这些作用均与Ghrelin作用相反。有研究表明[34]，饥饿信号改变弓状核中Obestatin的表达，弓状核中Obestatin可能通过其表达的减少参与对饥饿时摄食行为的调节，而对短期再进食的摄食行为无调节作用，同时提示了Obestatin可能是调节食欲的生理性因素。FD患者常常表现为食欲减退，进食差，体重下降。目前国内外关于Obestatin与FD关系的研究报道较少，仍需进一步研究表明二者之间的关系。
6.4NPSR1
近来研究发现，NPSR1与FD存在关联[35]。NPSR1主要表达于支气管、脑和免疫细胞中，调节多种生理过程，包括免疫调节、运动活性、焦虑、唤醒、学习记忆、食物摄入和能量平衡。神经肽s(NPS)是2002年新发现的一种由20个氨基酸组成的神经肽，NPS在中枢神经系统中起着重要的作用[36]。研究显示NPS促进觉醒，抑制睡眠的所有阶段。NPS-NPSR1信号诱导CCK、VIP、PYY和生长抑素的表达[37]。有学者研究发现NPSR1参与胃肠道功能遗传易感性，与胃肠运动及感觉功能、餐后饱胀等密切相关，可能扰乱FGID患者的胃肠道功能[38]。也有研究显示，神经肽S（NPS）可以通过激活其受体（NPSR），引发细胞内Ca2+动员，从而调控失眠和焦虑。此外，神经多肽系统可能与其它神经递质相互作用而调节焦虑与应激反应[39,40]。目前NPSR1在FD发病中的具体机制还不明确，有待实验进一步论证。
7结束语
功能性消化不良发病机制包含有胃肠运动功能障碍、内脏高敏感、胃酸、Hp感染、精神心理因素、脑肠肽等。这些因素都会导致FD发生，所以临床中治疗FD时，应积极明确患者发病因素，对其更好的治疗，以改善患者生活质量。
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