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摘要：脑卒中是由于大脑区域的血液供应中断而发生，可导致死亡或永久性的神经功能缺陷，它是美国第三大致死和致残原因。脑卒中后出现的神经功能缺陷包括平衡问题、偏瘫、感觉和振动感觉丧失、麻木、反射减弱、上睑下垂、视野缺陷、失语和失用。
关键词：缺血性脑卒；机制；措施
本文引用格式：刘浪.缺血性脑卒中的机制研究[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(74):26+28.
Study on the Mechanism of Ischemic Stroke
LIU Lang
(Neurology Department,The Second Hospital Affiliated to Hubei University of Science of Technology,Xianning,Hubei,437000)
ABSTRACT：Stroke occurs when the blood supply to the brain region is interrupted,which can lead to death or permanent neurological deficits.Besides,it is the third biggest cause for death and disabilities in America.Neurological deficits after stroke include balance problems,hemiplegia,loss of sensation and vibratory sensation,numbness,reduced reflexes,ptosis,visual field defects,aphasia,and apraxia.
KEY WORDS：Ischemic stroke;Mechanism;Measures
0引言
根据病理基础，脑卒中可分为缺血性脑卒中或出血性脑卒中。缺血性脑卒中占脑卒中总数的85%。缺血后，神经元细胞无法维持正常的跨膜离子梯度和平衡，从而导致一系列细胞死亡过程的发生：细胞凋亡、兴奋性毒性、氧化应激和炎症。这些病理生理过程严重损害神经元细胞、神经胶质细胞和内皮细胞，且这些过程相互关联，相互触发，形成恶性循环，最终导致神经元细胞凋亡或坏死。
1脑卒中后的细胞凋亡
已有报道表明，caspase蛋白在缺血半暗带激活，且抑制caspase蛋白的激活对局灶性缺血损伤有一定的保护作用。在缺血反应中，线粒体外膜释放Cytc，对细胞凋亡的发生起着关键作用。Cytc的释放可促进线粒体过渡孔（MTP）的形成，Bcl-2家族的蛋白可促进（Bax、Bak、Bad、Bim、Bid）或阻止（Bcl-2、Bcl-XL、Bclw）MTP形成。在线粒体外膜上，Bax和/或Bak的寡聚导致MTP的形成，而Bcl-2和Bcl-XL等抗凋亡蛋白通过形成Bax蛋白的杂二聚体来阻止MTP形成。Bax和Bak通过在线粒体膜上形成一个孔直接介导Cytc的释放。同时，Bid、Bad和Bim作为细胞应激的传感器，通过拮抗Bcl-2/Bcl-XL的抗凋亡蛋白激活Bax和Bak的凋亡功能而促进细胞凋亡[1]。
外源性途径是通过配体-受体相互作用启动，它可以诱导caspase的直接激活，而不是依赖于Cytc的释放。FASL、TNF、LT-α、LT-β、CD40L、LIGHT、RANKL和TRAIL等肿瘤坏死因子家族与TNF-受体、Fas受体（FasR）和TRAIL受体结合，导致死亡受体的激活。这些结合导致caspase-8和caspase-10激活，进一步激活效应因子caspase-3。caspase-3的激活导致线粒体膜透性、染色质凝聚、DNA断裂，最终导致细胞死亡。进一步的研究表明，caspase-1、caspase-3、caspase-8、caspase-9和裂解的caspase-8在缺血半暗带中的表达增加。缺血再灌注后2h内，caspase-1和caspase-3可被激活。
多项研究表明，抑制细胞凋亡可减轻缺血损伤。如抑制BCL2L11可抑制脑卒中后细胞凋亡，促进神经功能恢复。
BCL2L11通过灭活抗凋亡蛋白Bcl-2和激活凋亡蛋白BAX-BAK1诱导细胞凋亡。缺血后Bcl-2和Bcl-w蛋白的减少加重了缺血神经元的死亡，Bcl-2蛋白的减少也导致星形胶质细胞功能障碍。此外，缺氧、缺糖后，神经元Bcl-2表达增强，可减轻缺血损伤。已有研究表明，CREB、NF-κB等转录因子的激活与细胞的存活有关，且使得Bax和Bad磷酸化，从而抑制Cytc的释放。此外，caspase-3的抑制、Bid基因的缺失以及利用病毒载体介导的Bcl-2和Bcl-XL的基因转移等都是神经保护的有效途径[2]。
2NMDA受体在神经元存活和死亡中的双重作用
脑卒中损伤的机制是复杂的，其中NMDA受体介导的兴奋性毒性是一个关键因素。许多重要的神经功能包括神经元可塑性、脑形成和神经元存活需要具有正常活性的NMDA受体。然而，NMDA受体过度激活会导致兴奋性毒性和神经元死亡。许多研究发现，NMDA受体阻断剂在体外和体内对缺血损伤都有神经保护作用。
NMDA受体家族有多个亚单位，包括NR1、NR2和NR3。在细胞质末端，不同的NR2亚基具有结构多样性，可使受体参与到不同的信号传导中。在脑卒中和创伤模型中，NR2AR和NR2BR亚基是谷氨酸诱导神经元存活和死亡必需的亚基。抑制NR2BR亚基可抑制脑卒中后兴奋性毒性和神经元细胞死亡[3]。
脑卒中后NMDA受体的过度激活导致神经元死亡。在基底突触传递过程中，突触NMDA受体（主要是NR2A）的激活刺激神经细胞存活信号复合物（NSC）信号元件，促进神经元细胞存活。然而，在诸如脑卒中等病理条件下，细胞外谷氨酸浓度的升高会引起突触外NMDA受体（主要是NR2B）的兴奋性激活。NR2B的激活增加Ca2+内流，促进了活性死亡相关蛋白激酶（aDAPK）与NR2B结合。aDAPK激活神经细胞死亡信号复合物（NDC），进而抑制突触NSC活性，介导神经元死亡。抑制aDAPK与NR2B的结合，可降低NDC的活化，防止缺血性脑卒中所致的兴奋性毒性导致的神经元损伤。因此，NR2B亚基是NDC形成的主要部分。
3 脑卒中后的氧化和硝化应激
脑卒中危险因素和缺血导致几种生成ROS的酶系统活化，包括NADPH氧化酶、线粒体去极化，黄嘌呤氧化酶（XO）和一氧化氮合酶（NOS）。缺血和NMDA受体激活后，NADPH氧化酶产生大量的超氧阴离子。随着NMDA受体的激活，线粒体不再是自由基的主要来源[4]。然而，神经元线粒体与NADPH氧化酶通路的接近增加了这种酶生成ROS的可能性，从而提高了线粒体的解偶联，进一步引发了线粒体的再次ROS的生成。
ROS具有明显的细胞效应，通过DNA损伤、蛋白质破坏、脂质过氧化、胞内钙释放、细胞骨架结构损伤和趋化等过程，导致组织破坏和细胞死亡。其中一些影响导致抗氧化防御机制的激活，以平衡ROS的破坏。ROS对脑血管有着深远的影响，最终影响脑血流。因此，H2O2、O2和过氧亚硝酸盐通过增加血管扩张、血小板聚集、内皮通透性增加和内皮细胞局灶性病变发挥作用。
尽管反应性自由基过度产生对脑细胞具有破坏性影响，但在稳态水平上，这些自由基是促进神经元细胞保持正常功能的信号分子。因此，只清除有害的自由基而不干扰内源性信号通路是很重要的新的治疗方法。自由基损伤的影响通常受到自由基清除剂和抗氧化酶的抑制或减弱。抗氧化酶和解毒酶的活性维持了氧化还原的稳态。缺血性脑卒中过程中，超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSHPx）、谷胱甘肽还原酶、谷胱甘肽-S-转移酶（GST）及这些酶活性都被研究。其中，SOD中包括锰超氧化物歧化酶（MnSOD）和胞外超氧化物歧化酶（ECSOD）在缺血性脑卒中后的脑恢复中均起到作用。
抗氧化酶是由特定的基因编码的，这些基因在其启动子中含有抗氧化反应元件（ARE）。该元件的活化主要由Nrf2调控。缺血后的氧化应激诱导由Nrf2介导的抗氧化反应，该因子对脑卒中损伤具有神经保护作用。研究发现Nrf2在缺血半暗带表达上调，提示Nrf2在神经元保护和存活中的价值和作用。Nrf2调控多种下游保护蛋白，包括谷胱甘肽-S转移酶（GST）、NQO1和HO-1。这些蛋白质都参与了脑内各种抗氧化损伤过程[5]。因此，Nrf2位于神经保护通路的中心。研究表明，Nrf2也有助于改善缺血性脑卒中后的线粒体功能障碍。
4 结论
总之，缺血性脑卒中再发生的相关危险因素包括糖尿病、高血压等传统因素以及抗血小板药物依从性、纤维蛋白原水平以及TOAST病因分型。
参考文献
[1]孟文婷,李东翔,佟玲.缺血性脑卒中的治疗研究进展[J].中国新药杂志,2016,25(10):1114-1120.
[2]李立,吴世政,张淑坤.缺血性脑卒中后相关免疫学研究进展[J].中华老年心脑血管病杂志,2015,17(02):219-221.
[3]张铭,邓蓉,聂淑科,等.缺血性脑卒中的炎性机制及研究进展[J].中国康复,2013,28(01):68-71.
[4]林晖.急性缺血性脑卒中的发病机制及治疗进展[J].内科,2012,7(05):540-542.
[5]Hossmann KA.Pathophysiology and therapy of experimental stroke[J].Cell Mol Neurobiol,2006,26(7/8):1055-1081.
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