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摘要：芍药苷是芍药的主要活性成分，药理作用多样，应用广泛。现有研究结果表明，芍药苷对神经组织、细胞水平和整体动物都显示出良好的镇痛作用。此篇文章通过对芍药苷的镇痛机理进行综述，旨在提高其在临床应用中的理论依据。
关键词：芍药苷；镇痛；研究进展
本文引用格式：王冰,孙义.芍药苷镇痛机制的研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(72):239-240.
0引言
芍药苷草汤方出自《伤寒论》，芍药属毛莨科植物，原产于东南亚，生长在干燥的石坡、河堤和稀疏林地边缘，是一种知名的中药材[1]。单萜糖苷芍药苷（PF）是芍药中主要的药物活性成分。已有许多国内外的相关学者开展过关于PF的研究，而且研究比较深入，发现其毒副作用比较小，而且具有多种多样的生物学效应。相关研究结果表明，芍药苷具有抗炎、调节血脂、降温解热、抗凝血等作用，但是作用的机制尚不明确，目前认为芍药苷发挥作用的主要靶点是多个离子和受体通道，本文就关于芍药苷镇痛方面的相关研究进展进行简单阐述。
1对炎症性疼痛的作用
炎症是诱发炎症性疼痛的一个重要原因，因此研究芍药苷的抑制炎症作用尤其受到广大研究者的关注。在中枢神经系统中，芍药苷也有抑制炎症的作用，有研究发现，芍药苷能够抑制Aβ1~42诱导小胶质细胞炎症反应。在外周芍药苷能通过阻断Toll样受体4/5信号通路抑制树突状细胞减轻炎症反应，芍药苷抑制单核巨噬细胞系统合成TNF-α、NO、前列腺素E2等促炎因子，从而达到缓解炎症的作用。
2对脊髓Akt-NF-kB信号通路的作用
研究表明，Akt-NF-κB通路在许多疼痛模型中作为调节剂起作用。使用芍药苷的小鼠脊髓部位的p-Akt和NF-κB的表达与CFA组小鼠相比明显下降，与此同时组织内iNOS的表达和NO的产生也相应减少。NO也是参与疼痛的主要分子。由此推测芍药苷在中枢神经系统中的作用，可能主要通过Akt-NF-κB信号通路发挥作用。
3对术后疼痛的作用
术后疼痛是临床上常见的急性疼痛形式，术后疼痛是急性疼痛的常见形式，如果没有得到有效管理，将转变为慢性术后疼痛。临床上，10%~50%的患者在常规外科手术后患有慢性手术后疼痛。
基质金属蛋白酶（Matrix Metalloproteinases,MMPs）家族是一类蛋白水解酶，其活性主要依赖于锌离子和钙离子，作用是能够降解细胞外基质的大多数蛋白质。MMPs是锌依赖性蛋白酶，负责细胞外基质的转换和生物活性蛋白的降解[2]；MMP-9/2是MMPs家族的两个成员，可以通过小胶质细胞释放，并在调节基底层降解中发挥重要作用。MMP-9/2在坐骨神经结扎（SNL）诱导的神经性疼痛模型中显著升高。我们以前的研究也证明慢性收缩性损伤（CCI）可以增加大鼠脊髓MMP-9/2的表达，利用N-乙酰半胱氨酸（NAC）显著抑制MMP-9/2的活性并减轻神经性疼痛。此外，MMP-9/2表达依赖于小胶质细胞活化，并且芍药苷能够抑制用足底切口处理的小鼠脊髓中MMP-9/2的上调。总之，其已经公开了一种通过抑制小胶质细胞MMP-9/2活性来治疗潜在术后疼痛的新策略。
4对紫杉醇诱导的机械性异常性疼痛的作用
紫杉醇（PTX）是目前所有已经发现的天然抗癌药物中最优秀的一种，现已广泛应用于卵巢癌、肺癌、乳腺癌以及部分头颈癌的临床治疗中。然而，它会产生严重的副作用，包括以手套征分布中的感觉迟钝（例如疼痛，异常性疼痛和麻木）为特征的感觉神经病变[3]。研究结果表明PF的局部治疗可能通过激活A1R和抑制外周神经中的脱髓鞘来减弱PTX诱导的机械性异常性疼痛，这些发现表明PF的重复预防性局部应用可用于减轻用PTX治疗的癌症患者的周围神经病变。
5对细胞凋亡信号调节激酶1（ASK1）和神经性疼痛的作用
越来越多的证据表明中枢致敏在慢性疼痛病理生理学中的关键作用。令人信服的证据表明，丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族对于中枢致敏是重要的，尤其是在诱导和维持由神经胶质细胞诱导的神经炎症引起的慢性疼痛。MAPK家族有三个主要成员，包括p38和c-JunN末端激酶（JNK)以及细胞外信号调节激酶（ERK）。丝裂原活化蛋白激酶5（MAP3K5）也称为细胞凋亡信号调节激酶1（ASK1），是MAP激酶家族的成员，因此是MAPK途径的一部分。它激活JNK和p38，但对于ERK没有影响，ASK1是p38和JNK的上游蛋白，可以激活p38MAPK和JNK通路。其在诱导和维持慢性疼痛期间在神经炎症中起重要作用。已证明抑制MAPK途径可减轻炎症和神经性疼痛。
最近，许多研究发现ASK1在神经胶质细胞中表达，并在神经炎症的诱导和维持中起重要作用。研究发现抑制ASK1可显著抑制JNK和p38的活化，并显著降低神经胶质细胞释放的TNF和IL-1β等炎症因子，甚至MMP-2/9等细胞因子。这些炎症因子和细胞因子是疼痛致敏过程中的重要介质。
CCI诱导大鼠神经性疼痛并增加p-ASK1的表达。研究显示，ASK1抑制剂NQDI1减轻神经病理性疼痛并降低p-p38和p-JNK的表达。芍药苷模拟ASK1抑制剂NQDI1并抑制ASK1磷酸化。芍药苷可降低p-p38和p-JNK的表达，延缓神经病理性疼痛的进展，减轻神经病理性疼痛。芍药苷降低星形胶质细胞和小胶质细胞对损伤的反应，降低IL-1β和TNF-α的表达，并下调CCI诱导的CGRP表达。
综上所述，芍药苷不仅能显着抑制ASK1的活化，模拟ASK1抑制剂的镇痛作用，还能显著抑制神经胶质细胞的反应和CCI诱导的神经炎症。
6对腺苷受体的作用
Tsai HY等[4]的相关研究发现，芍药苷能够减轻福尔马林造成的疼痛，福尔马林的致痛原因是炎症所导致的，而炎性反应本身是可以释放一些具有止痛效果的内源性物质，尤其是大量释放的腺苷，可以通过激活腺苷A1受体，产生镇痛效果和抑制疼痛的作用，但是芍药苷的减轻福尔马林所致疼痛的具体机制尚难确定，是通过内源性腺苷释放激活腺苷受体，还是直接激活腺苷受体还没有定论。在芍药苷改善脑缺血损伤过程中也发现有腺苷受体参与其中，如选择性腺苷A1受体拮抗剂DPCPX可以逆转芍药苷对脑缺血损伤的改善作用。
7对PGE2及β-内啡肽的作用
疼痛的发生及发展与炎性反应有很密切的关系，当机体受到有害物质的刺激或者组织受到损害时，会刺激组织释放出肿瘤坏死因子α、白细胞介素-1（IL-1）以及其他的细胞因子，这些炎性介质能够通过细胞信号的传导通路，释放缓激肽及PGE2等疼痛介质，进而致敏或者激活伤害性感受器，然后传递及发动痛觉信号。在机体抵抗疼痛的系统中，内源性阿片样活性物质起着很重要的作用，其中的β-内啡肽（β-EP）就是类似具有吗啡作用的内源性阿片肽类物质，其具有镇痛作用[5]。芍药内酯和芍药苷这两种物质都能够升高小鼠体内的β-EP水平，降低PGE2，猜测其机制可能是通过减少PGE2含量而减轻痛觉感受器对致痛因子的敏感性从而降低痛觉反应，并增加β-EP水平使内源性镇痛机制激活，抑制疼痛传导和伤害性感受器的兴奋而发挥镇痛效应。
综上所述，芍药苷可以通过抑制炎性因子的释放或作用于腺苷受体、NF-κB等途径；或通过抑制细胞凋亡信号调节激酶1（ASK1）磷酸化；或抑制外周神经的脱髓鞘反应；或通过影响β-内啡肽的表达水平发挥其镇痛作用。尽管目前芍药苷的作用机制以及与各个环节的关联等还有许多问题需要进一步确认，但是由于其毒副作用小，并且镇痛作用较好，也为治疗疼痛提供了更好的选择。
参考文献
[1]He DY,Dai SM.Anti-Inflammatory and Immunomodulatory Effects ofPaeonia LactifloraPall.a Traditional Chinese Herbal Medicine[J].Frontiers in Pharmacology,2011,2(2):10.
[2]Kuhad A,Singh P,Chopra K.Matrix metalloproteinases:potential therapeutic target for diabetic neuropathic pain[J].Expert Opinion on Therapeutic Targets,2015,19(2):177.
[3]Dougherty PM,Cata JP,Cordella JV,et al.Taxol-induced sensory disturbance is characterized by preferential impairment of myelinated fiber function in cancer patients[J].Pain,2004,109(1):132-142.
[4]Tsai HY,Lin YT,Tsai CH,et al.Effects of paeoniflorin on the formalin-induced nociceptive behaviour in mice[J].Journal of Ethnoph armacology,2001,75(2):267-271.
[5]Kawasaki Y,Ling Z,Cheng JK,et al.Cytokine mechanisms of central sensitization:distinct and overlapping role of interleukin-1beta,interleukin-6,and tumor necrosis factor-alpha in regulating synaptic and neuronal activity in the superficial spinal cord[J].Journal of Neuroscience,2008,28(20):5189-5194.
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