SCI论文（www.lunwensci.com）:
摘要：消化道肿瘤为全球第二高发肿瘤，早期诊断率低、发现时多为晚期，主要治疗方法为全身化疗，但化疗已进入“瓶颈”阶段，目前免疫疗法有了突破，但单药有效率仅在20%左右，研究发现免疫治疗联合其他抗肿瘤治疗可提高治疗疗效，化疗为其中联合治疗手段之一。但研究发现不同化疗药物对机体免疫功能的影响不同，其对免疫药物疗效的影响也不同，紫衫类药物对多种肿瘤患者免疫功能有影响，本文为了解紫衫类药物对消化道肿瘤患者免疫系统的影响。检索相关文献，按照紫衫类药物对免疫功能的影响选取29篇文献，现将文献综述如下。紫杉类药物可通过刺激免疫系统、调节消化道肿瘤患者的免疫系统，从而提高患者的免疫功能。
关键词：消化道肿瘤；紫杉类药物；免疫功能
本文引用格式：刁银卓,骆玉霜,郭翠萍,等.紫杉类药物对消化道肿瘤患者免疫功能的影响[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(71):102-103.
Effects of Taxanes on Immune Function in Patients with Gastrointestinal Tumors
DIAO Yin-zhuo1,LUO Yu-shuang2*,GUO Cui-ping1,WU Jing1,JIN Yu-long1
(1.Graduate School,Qinghai University,Xining Qinghai;2.Department of Medical Oncology,Qinghai University Affiliated Hospital,Xining Qinghai)
ABSTRACT:Gastrointestinal cancer occupies the second place in the global incidence of cancer.The treatment is mainly systemic chemotherapy,but chemotherapy has entered the“bottleneck”stage.At present,there has been a breakthrough in immunotherapy,but the effective rate of single drug is only about 20%.It has been found that immunotherapy combined with other anti-tumor therapies can improve therapeutic efficacy,and chemothe rapy is one of the combined therapies.However,studies have found that different chemotherapy drugs have different effects on the immune function of the body,and their effects on the efficacy of immune drugs are also different.Taxanes have an effect on the immune function of patients with a variety of tumors,The purpose of this study was to investigate the effect of purple shirt drugs on the immune system of patients with digestive tract tumors.Search related literature，29 literatures were selected according to the effect of purple shirt drugs on immune function.The literature is summarized as follows.
Taxanes can improve the immunosuppressive status of patients with digestive tract tumors through immune stimulation and immune balance,thus improving the immune function of patients.
KEY WORDS:Gastrointestinal tumor;Taxanes;The immune function
0引言
消化道肿瘤为全球肿瘤发病率第二位，由于早期诊断率低、容易发生转移、易产生化疗耐药性，导致治疗效果欠佳。全身化疗是晚期消化道肿瘤的主要治疗方法，因缺乏持久疗效和剂量限制性毒性，疗效达到“瓶颈阶段”。因此探索消化道肿瘤新的治疗方法，突破治疗的僵局成为临床的重点和难点之一。近年来，免疫治疗被誉为肿瘤突破性疗效，PD-1/PD-L1抑制剂在尿路上皮癌、肺癌、黑色素瘤等诸多实体肿瘤中显示了卓越的疗效，在食管癌和胃癌中发现PD-1/PD-L1抑制剂，对多疗程化疗后进展的晚期胃癌或食管癌患者有益[1]，这揭示免疫抑制剂作为一种替代治疗选择的潜力。但单药免疫抑制剂在实体瘤总的反应率在20%左右，甚至更低。研究显示肿瘤免疫疗法在T细胞浸润较多的肿瘤中更有效，如何提高肿瘤组织的T细胞数量浸润，可能是提高免疫治疗疗效的有效手段[2]。免疫治疗联合其他抗肿瘤治疗证实可提高治疗疗效，化疗为其中联合治疗手段之一，但研究发现不同化疗药物对机体免疫功能的影响不同，其对免疫药物疗效的影响也不[3-4]。化疗药物可能通过诱导肿瘤细胞释放“危险”信号，间接激活专职的抗原分子的释放[5-7]，抗原的获得和专职APC的成熟导致更有效的肿瘤抗原呈递给T淋巴细胞的树突状细胞(DC)，从而增强抗肿瘤。
紫杉类药物包括紫杉醇、多西紫衫醇、紫杉醇脂质体、白蛋白结合型紫杉醇。紫衫类药物通过抑制细胞骨架微管的解聚而抑制细胞内形成游离的微管蛋白，从而抑制细胞的增殖[8]。研究发现紫杉类药物在临床治疗肿瘤过程，对机体及肿瘤的免疫功能也有影响。
1紫杉醇对肿瘤患者免疫功能的影响
紫杉醇(PTX)，是一类应用广泛的抗肿瘤药物，已被证明对多种实体恶性肿瘤治疗有效，也发现紫衫醇对多种肿瘤免疫功能有调节作用。研究显示[9]，杀伤癌细胞的最低剂量的1/15~1/10的紫杉类药物对免疫细胞没有发挥明显的细胞毒性，反而增强了免疫系统的抗肿瘤潜能。乳腺癌患者应用紫杉醇新辅助治疗后血清IL-2等肿瘤因子的水平降低，NK细胞升高，紫杉醇对乳腺癌患者免疫调节作用可有利于诱导病理完全缓解（pCR）[10]。晚期卵巢癌患者行紫衫醇联合顺铂化疗后，血清CD4+T、CD25+T细胞水平均呈降低趋势，CD4+T/CD8+T较治疗前升高[11]。紫杉醇联合卡铂治疗中晚期宫颈癌后CD3+T、CD4+T和CD4+T/CD8+T水平明显升高，而CD8+T水平降低[12]。紫杉醇免疫增强活性的机制为：紫杉醇直接上调DC细胞呈递抗原至抗原特异性T细胞的能力，从而上调CD8+T细胞表达，增加肿瘤细胞的免疫原性，并诱导肿瘤细胞凋亡[13-16]。在用紫杉醇处理的IL-12基因敲除小鼠上也观察到DC下调，抗原提呈给抗原特异性T细胞的能力被抑制，表明紫衫醇增加DC依赖IL-12基因的表达，在缺乏DC分泌IL-12的情况下，紫杉醇上调树突状细胞表面MHC,CD80,CD86和CD40分子的能力完全或显著消失[15-18]。也有认为紫杉醇在巨噬细胞中可通过作为LPS模拟物和以Toll样受体4(TLR4)依赖性方式诱导免疫激活巨噬细胞（M1），发挥细胞周期非依赖性作用[19-21]。紫杉醇对恶性肿瘤免疫功能的影响的机制的研究仍在继续进行中。
紫杉醇对消化道肿瘤患者免疫功能的影响也有报道。在预后较差的胃癌患者中发现特异性的T细胞作用被抑制或者没有被充分的诱导[22]；增殖性T细胞数目在进展期及转移性胃癌患者中显著低于早期及无转移者，胃癌的进展与T细胞免疫反应减弱相关[22]。肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)可以抑制胃癌的进一步浸润和/或转移，肿瘤淋巴细胞浸润程度与胃癌治疗疗效有显著的正相关性[23]。研究显示紫杉醇在胃癌新辅助治疗后增加了肿瘤微环境中的调节性T细胞密度和细胞毒性T细胞密度，新辅助化疗后pCR的患者中，发现84%和76%的患者具有高CD3+T和CD4+T细胞密度，高细胞毒性T淋巴细胞密度的胃癌患者生存率更长[24]。为了防止过敏反应，紫杉醇用药前用地塞米松预处理，地塞米松会抑制机体免疫功能，相关研究还未见报道，需要进一步临床研究。ATTRACTION-4研究显示[25]，一线治疗时，Navoliudumab联合SOX（Tiogio+Oxaliplatin）或Navulitis Monoclonal Antibody与CapeOX（卡培他滨+奥沙利铂）联合使用，ORR分别为67%和71%，高于之前单用化疗的治疗效果。但免疫抑制剂与紫杉醇联合在治疗消化道恶性肿瘤中是否具有增效或协同作用的研究仍在积极探索中。
2多西紫杉醇对肿瘤患者免疫功能的影响
多西紫杉醇（DOC）是紫杉醇衍生物，作用机制与紫杉醇相同，但与微管结合部位的亲和力更高，具有较高的抗癌活性。研究显示多西他赛显著抑制了4T1-Neu乳腺癌荷瘤小鼠的肿瘤生长，并降低了脾脏中抗原特异性CD8+T细胞增殖的髓系来源抑制细胞(MDSC)的比例，恢复了CD4+T的功能活性和CD8+T细胞功能[26]。多西紫杉醇治疗晚期非小细胞肺癌患者发现CD3+T、CD4+T、CD4+T/CD8+T水平明显高于化疗前，这表明多西紫杉醇化疗方案可能有助于调节晚期非小细胞肺癌患者的免疫功能[27]。然而尚未见报道多西紫杉醇对消化道肿瘤免疫功能的影响。为防止过敏反应和体液潴留，地塞米松在临床用药前后也需要应用，地塞米松可能抑制机体免疫功能，相关研究还未见报道，需要进一步临床研究。
3紫杉醇脂质体对肿瘤患者免疫功能的影响
紫杉醇脂质体是将紫杉醇嵌入靶向药物载体脂质微粒中，可使药物在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄，从而提高药物的治疗指数、减少药物的治疗剂量。肺腺癌中发现紫杉醇脂质体治疗后CD3+T、CD4+T、CD4+T/CD8+T、CD16+T、CD56+T细胞比例明显高于治疗前，CD8+T、CD4+T、CD25+T细胞比例较治疗前显著降低[28]。但紫杉醇脂质体对消化道肿瘤免疫功能的影响未见报道。
4白蛋白结核型紫杉醇对肿瘤患者免疫功能的影响
研究显示紫杉醇纳米颗粒(1-NP)可被巨噬细胞充分内吞，并以剂量依赖性方式刺激巨噬细胞向M1极化，抑制其向M2极化。B16F10黑色素瘤荷瘤小鼠模型用1-NP处理后，1-NP表现出更高的体内通过刺激巨噬细胞的M1极化，而对各种免疫细胞的细胞毒性较小，从而使游离PTX具有抗肿瘤能力[9]。
白蛋白结合型紫杉醇（Nab-PC）是由一个个白蛋白结合到紫杉醇纳米微粒构成的，可改善紫杉醇的治疗指数。白蛋白结合型紫杉醇纳米微粒通过sparc蛋白吸附在肿瘤细胞上，并最终进入肿瘤细胞，释放出细胞毒药物，杀死肿瘤细胞。胰腺导管腺癌(PDA)的基因工程小鼠模型，证明了CD40抗体与白蛋白结合型紫杉醇（Nab-PC）联合应用可减少总体肿瘤生长，获得持久缓解。Nab-PC化疗促进肿瘤抗原释放，协同具有增强APC的免疫活化和CD40抗体（αCD40）介导的DC活化，驱动T细胞活化[29]。Nab-PC与免疫治疗联合可能提高恶性肿瘤治疗的疗效。而且Nab-PC应用前不需地塞米松预处理，且神经毒性低，提示Nab-PC安全性及患者依存性可能高于紫杉醇。白蛋白结合型紫杉醇对其他消化道肿瘤患者免疫功能的影响的研究未检索到，是否为免疫抑制剂联合的优选化疗药物，尚需进一步研究证实。
总之，紫衫类药物可以调节胃癌、胰腺癌等多种恶性肿瘤患者的免疫功能。紫杉醇可通过激活DC，上调树突状细胞抗特异性提呈抗原给T细胞的能力，白蛋白结合型紫杉醇刺激巨噬细胞向M1极化，抑制其向M2极化，改善恶性肿瘤患者的免疫抑制状态，进而提高患者的免疫功能，提高治疗疗效，但研究大多数局限细胞、动物研究及小样本研究，需要更多研究证实紫衫类药物对消化道肿瘤免疫功能的影响，为免疫治疗联合化疗提供优选化疗药物提供依据。
参考文献
[1]PARK R,WILLIAMSON S,KASI A,et al.Immune Therapeutics in the Treatment of Advanced Gastric and Esophageal Cancer[J].Anticancer research,2018,38(10):5569-5580.
[2]BYRNE K T,VONDERHEIDE R H.CD40 Stimulation Obviates Innate Sensors and Drives T Cell Immunity in Cancer[J].Cell reports,2016,15(12):2719-2732.
[3]Nowak AK,Lake RA,Robinson BW.Combined chemoimmunotherapy of solid tumours:improving vaccines?[J].Adv Drug Deliv Rev,2006,58(8):975-990.
[4]Lake RA,Robinson BW Immunotherapy and chemotherapy:a practical partnership[J].Nat Rev Cancer,2005,5(5):397-405.
[5]Zitvogel L,Galluzzi L,Smyth MJ,et al.Mechanism of action of conventional and targeted anticancer therapies:reinstating immunosurveillance[J].Immunity,2013,39(1):74-88.
[6]Kroemer G,Zitvogel L.Abscopal but desirable:The contribution of immune responses to the efficacy of radiotherapy[J].Oncoimmunology,2012,1(4):407-408.
[7]Gameiro SR,Jammeh ML,Wattenberg MM,et al.Radiation-induced immunogenic modulation of tumor enhances antigen processing and calreticulin exposure,resulting in enhanced T-cell killing[J].Oncotarget,2014,5(2):403-416.
[8]JSpratlin J,Sawyer MB.Pharmacogenetics of paclitaxel metabolism[J].Crit Rev Oncol Hematol,2007,61(3):222-229.
[9]Tang W,Yang J,Yuan Y,et al.Paclitaxel nanoparticle awakens immune system to fight against cancer[J].Nanoscale,2017,9(19):6529-6536.
[10]Staaf J,Ringnér M,Vallon-Christersson J,et al.Identification of subtypes in human epidermal growth factor receptor 2-positive breastcancer reveals a gene signature prognostic of outcome[J].Clin Oncol,2010,28(11):1813-1820.
[11]刘训,罗鹏飞,麦柳芳,等.晚期卵巢癌采用紫杉醇联合顺铂化疗的近期疗效及对免疫功能的影响[J].数理医药学杂志,2018,31(08):1198-1199.
[12]卢家希,陈晓品.紫杉醇联合卡铂化疗同期调强适形放疗对老年晚期宫颈癌患者疗效观察及对患者生活质量和免疫功能影响[J].重庆医科大学学报,2018,43(02):240-244
[13]Czarniecki CW,Chiu HH,Wong GH,et al.Transforming growth factor-beta 1 modulates the expression of class II histocompatibility antigens on human cells[J].Immunol,1988,140(12):4217-4223.
[14]Becker JC,Czerny C,Bröcker EB.Maintenance of clonal anergy by endogenously produced IL-10[J].Int Immunol,1994,6(10):1605-1612.
[15]Dunn GP,Bruce AT,Ikeda H,et al.Cancer immunoediting:from immunosurveillance to tumor escape[J].Nat Immunol,2002,3(11):991-998.
[16]Dunn GP,Old LJ,Schreiber RD.The immunobiology of cancer immunosurveillance and immunoediting[J].Immunity,2004,21(2):137-1348.
[17]Czarniecki CW,Chiu HH,Wong GH,et al.Transforming growth factor-beta 1 modulates the expression of class II histocompatibility antigens on human cells[J].Immunol,1988,140(12):4217-4223.
[18]Becker JC,Czerny C,Bröcker EB.Maintenance of clonal anergy by endogenously produced IL-10[J].Int Immunol,1994,6(10):1605-1612.
[19]Von Hoff DD,Ervin T,Arena FP,et al.Increased survival in pancreatic cancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine[J].N Engl J Med,2013,369(18):1691-703.
[20]Ding AH,Porteu F,Sanchez E,et al.Shared actions of endotoxin and taxol on TNF receptors and TNF release[J].Science,1990,248(4953):370-372.
[21]Perera PY,Mayadas TN,Takeuchi O,et al.CD11b/CD18 acts in concert with CD14 and Toll-like receptor(TLR)4 to elicit full lipopolysaccharide and taxol-inducible gene expression[J].Immunol,2001,166(1):574-581.
[22]Zhang XY,Chan WY,Whitney BM,et al.T cell receptor beta repertoire expression reflects gastric carcinoma progression[J].Clin Immunol,2001,101(1):3-7.
[23]Fukuda K,Tsujitani S,Maeta Y,et al.The expression of RCAS1 and tumor infiltrating lymphocytes in patients with T3 gastric carcinoma[J].Gastric Cancer,2002,5(4):220-227.
[24]HUANG D,YANG Y,ZHANG S,et al.Regulatory T-cell density and cytotoxic T lymphocyte density are associated with complete response to neoadjuvant paclitaxel and carboplatin chemoradiotherapy in gastric cancer[J].Exp Ther Med,2018,16(5):3813-3820.
[25]BOKU N,RYU M H,KATO K,et al.Safety and efficacy of nivolumab in combination with S-1/capecitabine plus oxaliplatin in patients with previously untreated,unresectable,advanced,or recurrent gastric/gastroesophageal junction cancer:interim results of a randomized,phase II trial(ATTRACTION-4)[J].Ann Oncol,2019,30(2):250-258.
[26]Kodumudi KN1,Woan K,Gilvary DL,et al.A novel chemoimmunomodulating property of docetaxel:suppression of myeloid-derived suppressor cells in tumor bearers[J].Clinical Clin Cancer Res,2019,25,16(18):4583-4594.
[27]胡建平,汤兵祥,韩俊垒.多西紫杉醇联合GP化疗方案对晚期非小细胞肺癌患者炎性因子、免疫功能及临床症状的影响[J].癌症进展,2017,15(10):1168-1170.
[28]贾江,赵晓利,刘丹,等.单药培美曲塞、紫杉醇脂质体及最佳支持治疗对PS 2分晚期肺腺癌患者免疫功能和炎性因子的影响[J].河北医药,2017,39(13):1944-1947.
[29]Byrne KT,Vonderheide RH.CD40 Stimulation Obviates Innate Sensors and Drives T Cell Immunity in Cancer[J].Cell Rep,2016,15(12):2719-32
关注SCI论文创作发表，寻求SCI论文修改润色、SCI论文代发表等服务支撑，请锁定SCI论文网！ 文章出自SCI论文网转载请注明出处：https://www.lunwensci.com/yixuelunwen/20477.html
