SCI论文（www.lunwensci.com）:
摘要：目的评价中药治疗慢性阻塞性肺病稳定期合并失眠的有效性。方法计算机检索下列数据可：CNKI、WANFANG DATA、VIP、SinoMed、PubMed、EMbase，检索时间为各数据库建库至今2019年5月，寻找国内外临床随机对照试验研究的文献，严格依据纳入标准与排除标准进行筛选，使用Cochrane评价手册中的“偏倚风险评估”展开文献质量评价，最后运用Review Manager5.3软件展开Meta分析。共检索到325篇文献，最终纳入7个研究文献，共纳入684例患者，其中试验组350例，对照组334例。结果中药+常规组在提高总有效率[RR=1.24，95%CI(1.05,1.47)，P=0.010]、提高睡眠效率[MD=13.32，95%CI(11.21，15.43)，P<0.00001]上优于常规组；与催眠西药+常规组对比，中药+常规组在提高总有效率[RR=1.24，95%CI(1.08,1.41)，P=0.002]、降低AIS评分[MD=-5.54，95%CI(-6.32，-4.76)，P<0.00001]方面疗效显著。中药+催眠西药+常规组在降低AIS评分上[MD=-4.81，95%CI(-5.67，-3.95)，P<0.00001]，疗效优于催眠西药+常规组。未见明显不良反应。结论中药在治疗COPD合并失眠上，无论联合催眠西药与否，相较于不用中药或单用催眠西药治疗而言，均有较好的临床疗效，但由于本次Meta分析纳入研究文献的质量偏低，研究结论仍有待更多大样本、多中心研究、高质量的随机对照试验以进一步加以验证。
关键词：中药；COPD；失眠；Meta分析
本文引用格式：何姣娜,罗光伟.中药治疗COPD稳定期合并失眠有效性的Meta分析[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(71):57-60.
Meta-analysis on the Effectiveness of Traditional Chinese Medicine in the Treatment of Stable COPD Combined with Insomnia
HE Jiao-na1,LUO Guang-wei1,2
(1.Hubei University of TCM,Wuhan Hubei;2.Wuhan First Hospital,Wuhan Hubei)
ABSTRACT:Objective To evaluate the effectiveness of traditional Chinese medicine in the treatment ofchronic obstructive pulmonary disease with insomnia.Methods The following databases were searched by computer:CNKI,WANFANG DATA,VIP,SinoMed,PubMed,EMbase,search time for each database database until May 2019,search for literature on clinical randomized controlled trials at home and abroad,strictly based on inclusion criteria and exclusion criteria Use the“bias risk assessment”in the Cochrane evaluation manual to conduct a literature quality evaluation,and finally use the Review Manager 5.3 software to conduct a meta-analysis.A total of 325 articles were retrieved,and 7 research literatures were finally included.A total of 684 patients were included,including 350 in the experimental group and 334 in the control group.Results The total effective rate of traditional Chinese medicine+conventional group was improved[RR=1.24,95%CI(1.05,1.47),P=0.010],and the sleep efficiency was improved[MD=13.32,95%CI(11.21,15.43),P<0.00001 It was superior to the conventional group;compared with the hypnotic western medicine+conventional group,the Chinese medicine+regular group improved the total effective rate[RR=1.24,95%CI(1.08,1.41),P=0.002],and decreased the AIS score[MD=-5.54,95%CI(-6.32,-4.76),P<0.00001]was effective.Chinese medicine+hypnotic western medicine+conventional group on the reduction of AIS score[MD=-4.81,95%CI(-5.67,-3.95),P<0.00001],the effect is better than hypnotic western medicine+regular group.No obvious adverse reactions were observed.Conclusion Traditional Chinese medicine in the treatment of COPD combined with insomnia,whether combined with hypnotic western medicine or not,compared with no Chinese medicine or hypnotic western medicine treatment,has a good clinical effect,but because of the quality of this research into the meta-analysis Low,the study conclusions still need further large sample,multi-center research,high-quality randomized controlled trials to further verify.
KEY WORDS:Traditional Chinese medicine;Chronic obstructive pulmonary disease;Insomnia;Meta-analysis
0引言
慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD)简称为慢阻肺，是一种常见的、可以预防和治疗的疾病，以持续呼吸症状和气流受限为主要特征[1]。近年来，国外学者在睡眠障碍与慢阻肺患者健康状况之间的纵向关联的研究中发现：睡眠障碍可能成为COPD预后不良的一个独立危险因素，而不是简单地作为预测COPD急性发作的标志[2]。国内学者也在COPD患者睡眠障碍与健康状况的相关性研究中发现：COPD患者睡眠障碍越严重，其健康状况可能也越差[3]。目前西医多无相关的针对性治疗方法，多以苯二氮卓类镇静催眠药物为主治疗，但由于其呼吸抑制、戒断症状等副作用，其在COPD合并失眠症治疗中的应用受到限制。COPD合并失眠症属于中医学“不寐”的范畴。近年来，中药虽然在治疗COPD合并失眠症上有相对较好的临床疗效，但其疗效目前并没有经过规范的系统评价。因此，本次Meta分析目的在于在评价中药治疗COPD合并失眠临床疗效，以希望能够为中药在COPD合并失眠的临床运用提供参考的依据。
1研究资料与统计方法
1.1纳入研究的标准
1.1.1研究对象纳入
研究对象为都是COPD稳定期合并失眠患者，不限制患者的年龄、性别及COPD的病程。纳入的研究对象需要符合下列标准：COPD诊断标准：符合2007年修订版[4]或者2013年修订版[5]的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》标准；失眠诊断标准：需要符合《失眠定义、诊断及药物治疗专家共识(草案)》中的诊断标准[6]。
1.1.2干预措施及对照措施
试验组使用的是中药制剂(胶囊、口服液、汤剂不限)+常规治疗，对照组为常规治疗或者催眠西药。中药治疗部分的具体方剂、使用时的具体剂量、服用的具体方法以及治疗的疗程不做限制。
1.1.3结局指标
主要为包括3个：总有效率、阿森斯失眠量表AIS评分、睡眠效率SE。
1.1.4研究类型
随机对照试验(randomized controlledtrials，RCTs)
1.2排除标准
①重复发表的研究文献只选取其中的1篇；②COPD急性加重期文献、护理人员发表的文献、针刺等中医外治类文献及合并其他疾病的文献；③排除合并睡眠呼吸暂停综合征的文献；④试验组单纯使用西药或者中药联合其他非药物干预措施的文献；⑤数据记录不完整或者资料没有办法提取的文献。
1.3检索策略
检索数据库系统主要有:中国知网(CNKI)、万方数字化期刊全文数据(WANFANG DATA)、维普中文期刊数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(SinoMed)；PubMed、Embase。中文检索词组为：慢性阻塞性肺疾病、慢性气道阻塞性肺病、慢性气道阻塞性疾病、COPD、慢性气道阻塞、慢阻肺、阻塞性肺疾病；失眠、睡眠障碍、不寐；中医、中药、中医药、传统医学、中草药、中西医、中西药。英文检索词组为：Pulmonary Disease,Chronic Obstructive、COPD、Chronic Obstructive Pulmonary Disease、COAD、Chronic Obstructive Lung Disease、’Airflow Obstruction,Chronic’、’Airflow Obstructions,Chronic’、Chronic Airflow Obstructions、Chronic Airflow Obstruction、Chronic Obstructive Airway Disease；Sleep Initiation and Maintenance Disorders、Disorders of Initiating and Maintaining Sleep、DIMS(Disorders of Initiating and Maintaining Sleep)、Early Awakening、’Awakening,Ear ly’、’Med icine,Chines e T r aditional’、N on or ganic Insomnia、’Insomnia,Nonorganic’、Primary Insomnia、’Insomnia,Prim ary’、T ransient Insom nia、’Drugs,Chinese Herbal’、’Insomnia,Transient’、Rebound Insomnia、’Insomnia,Rebound’、Secondary Insomnia、’Insomnia,Secondary’、Sleep Initiation Dysfunction、’Dysfunction,Sleep Initiation’、’Dysfunctions,Sleep Initiation’、Sleep Initiation Dysfunctions、Sleeplessness、Insomnia Disorder、Insomnia Disorders、Insomnia、Insomnias、Chronic Insomnia、’Ins omnia,Chronic’、Yang Deficiency、Psychophysiological Insomnia、’Insomnia,Psychophysiological’；Acupuncture Therapy OR Yin Deficiency、’Medicine,Tibetan Traditional’。采用主题词联合自由词的检索策略。文献公开发表时间为：各数据库系统从建库至2019年5月，相关的会议以及学位毕业论文等灰色文献亦在检索范围内。
1.4文献筛选照
由2位研究员严格依据纳入标准和排除标准独立挑选文献资料，然后进行交叉核查，意见不一致的时候通过组内相互讨论解决，并最终决定纳入文献。制定“文献信息基本特征表”，提取内容包括：纳入文献的基本信息（第一作者姓名、发表文章的年份、样本数（例）、研究对象年龄、性别分布情况、COPD病程）、干预措施、对照措施、结局指标、不良反应、随访情况。
1.5文献质量评价方法
选用Cochrane评价手册中的“偏倚风险评估”展开文献质量评价，主要有7个项目：1）有没有提到随机分配方法；2）分配方案是不是隐藏；3）对研究对象、研究者是不是均使用盲法；4）对受试者有否使用盲法；5）统计出来的结果数据是否具有完整性；6）有没有选择性报告临床研究结果；7）研究文献标出的其他偏倚。最终推断纳入文献资料的偏倚风险高低。
1.6统计分析
使用Review Manager5.3软件对提取的研究数据进行分析。如果是二分类变量的话，使用比值比（RR)、95%可信区间(95%CI)为疗效分析统计量；如果是连续性变量的话，采用均数差(Mean Differences，MD)与95%CI作为疗效统计量。异质性检验采用P值、I²表示，当P大于0.10，I²小于50%时，选择固定效应模型（FE）展开Meta分析;反之，使用随机效应模型（ME）分析。
2分析结果
2.1文献筛选
初步进行筛选后检索出相关文献的数量为325篇，排除重复发表的文献106篇，阅读文章题目、摘要、正文等部分后，严格依据纳入与排除标准，最后纳入7篇研究文献，都是中国的临床研究文献资料。文献资料的筛选步骤及筛检的结果如图1。
2.2纳入研究特征
纳入7个研究均为在中国进行的临床随机对照试验，共纳入684例患者，其中试验组350例，对照组334例。最小样本量50例，最大样本量178例。年龄40~95岁。7个研究中，7个研究同时描述纳入与排除标准，7个研究报告COPD病程1.5月-18年不等，治疗疗程不等。干预措施：试验组一共有3种中药剂型，包括1个汤剂(人参养荣汤加减)、3个胶囊制剂(疏肝解郁胶囊、百乐眠胶囊、补肺活血胶囊、)和2个口服液制剂(甜梦口服液、清脑复神口服液)。以不同治疗方案分亚组，包含3种对照方式：①中药+常规VS常规；②中药+常规VS催眠西药=常规；③中药+催眠西药+常规VS催眠西药+常规。常规治疗手段（祛痰、平喘、抗炎、氧疗、营养支持以及相关对症支持治疗等）。催眠西药包括黛力新、VitB1、艾司唑仑、阿普唑仑等药物。纳入文献信息的基本特征情况见表1。
2.3纳入研究的质量评价
在纳入的7个研究[7-13]中，都提到“随机”的字样；其中有2个研究[8,9]是按照随机数字表法分配的；1个研究[9]提及盲法和具体实施方案；1个研究[9]描述了脱落数并描述脱落后的数据分析方法；所有纳入研究的文献均描述了基线可比性。纳入文献资料的质量评价表见图2。
2.4疗效分析
2.4.1总有效率
共有5个研究[8,10-13]报道了临床疗效的总有效率，总有效率=(治愈数+显效数+有效数)/总人数×100%。开展Meta分析后，统计结果表明：试验组的总有效率比对照组高[RR=1.23，95%CI(1.12,1.35)，P<0.00001]。其中，中药+常规对比常规[RR=1.24，95%CI(1.05,1.47)，P=0.010]，显示中药能有效提高总有效率;中药+常规对比催眠西药+常规[RR=1.24，95%CI(1.08,1.41)，P=0.002]，疗效优于催眠西药+常规组；中药+催眠西药+常规对比催眠西药+常规[RR=1.20，95%CI(0.99,1.45)，P=0.06]，组间差异无统计学意义。如图3。
2.4.2阿森斯失眠量表（AIS评分）
共有3个研究[7,11-12]报道了AIS评分。结果显示：试验组的AIS评分较对照组减低，差异有统计学意义。[MD=-5.21，95%CI(-5.79，-4.63)，P<0.00001]。其中，中药+常规组对比催眠西药+常规组[MD=-5.54，95%CI(-6.32，-4.76)，P<0.00001]，疗效优于催眠西药+常规组;中药+催眠西药+常规组对比催眠西药+常规组[MD=-4.81，95%CI(-5.67，-3.95)，P<0.00001]，疗效优于催眠西药+常规组。如图4。
2.4.3睡眠效率SE
共有2个研究[9-10]报道了SE，均为中药+常规于常规对比。结果显示:试验组的SE较对照组升高，差异有统计学意义。[MD=13.32，95%CI(11.21，15.43)，P<0.00001]。如图5。
2.4.4不良反应及后期随访
2个研究[9-10]报道了不良反应情况，对照与治疗组均未见不良反应；1个研究[7]通过观察PaO2、PaCO2对比分析，显示治疗组与对照组无显著性差异。仅有1个研究[11]报道了随访情况，随访时间3个月，但未做具体的数据描述。
2.4.5发表偏倚
各项结局指标纳入研究文献数均偏少，因此不进行发表偏倚检测。
3讨论
本研究采用系统评价方法，对已发表的中药治疗COPD合并失眠的相关RCTs文献进行分析。依据不同的治疗方案，分为中药+常规组VS常规组、中药+常规组VS催眠西药=常规组、中药+催眠西药+常规组VS催眠西药+常规组等3个亚组进行探讨，得出的结果为：中药+常规组在提高总有效率、提高睡眠效率上优于对照组;与催眠西药+常规组对比，中药+常规组在提高总有效率、降低AIS评分方面疗效显著；与催眠西药+常规组对比，中药+催眠西药+常规组在降低AIS评分方面疗效显著，但在提高总有效率方面两者无显示明显差异。使用了中药制剂的试验组未发现明显不良反应，说明中药在治疗COPD合并失眠上的安全性较好。虽然中药治疗COPD合并失眠在提升总有效率、降低AIS评分及提高睡眠效率等方面有一定优势，且未发现明显不良反应，安全性较好，但由于中药治疗COPD合并失眠作用机制尚不明确、治疗方案多种多样，所以上述结果尚待更进一步探讨。
本研究存在以下的局限性：①纳入研究中受试人群的年龄、COPD病程、病情严重程度不一致，干预方式复杂多样，结局指标主观性偏大、统计学方法多样；②纳入研究的文献资料均为在中国进行的中文文献，缺少国外研究文献，③纳入的研究文献中部分研究文献的不良反应并没有详细记录下来，且多数的研究随访时间未报告；④目前针对中药治疗慢性阻塞性肺疾病合并失眠的有效性及安全性研究较少，继而纳入的研究文献数量较少；⑤大多数纳入研究的文献存在方法学上的缺陷，总体的质量偏低；因此潜在偏倚的风险较大。
总而言之，本次Meta分析纳入的研究文献资料质量普遍不高，主要表现在随机序列产生方式过于模糊，如何进行分配隐藏未明确告知，治疗方案并不一致，导致中药治疗COPD合并失眠的疗效说服力不够。但在当前西医暂无针对性的安全有效的治疗的情况下，发挥中药对COPD合并失眠的治疗作用是很有必要的。因此，希望将来能严格按照药物临床研究管理的规范，并且遵循循证医学原则，设计完成更多大样本的、多中心研究的、质量较高的临床随机对照试验以便进一步进行验证，从而为更为准确地评价中药治疗COPD合并失眠的临床疗效，进而为其提供更加科学、更加可靠的依据。
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