SCI论文（www.lunwensci.com）:
摘要：目的探讨类风湿性关节炎的发病机制，以期为类风湿性关节炎的治疗提供理论依据。方法检索CNKI、万方、维普、Web of science、Pub Med数据库，对近几年和类风湿性关节炎相关的文献进行总结归纳。结果文章从细胞、细胞因子、信号通路三方面来阐述。与RA发病相关的细胞：免疫细胞，滑膜细胞，破骨和成骨细胞；与RA发病相关的的细胞因子：TNF-α，IL-6,IL-8,IL-17等；与RA发病相关的的信号通路：MAPK信号通路，NF-κB信号通路，JAK-STAT信号通路，Toll样受体信号通路，Wnt信号通路。结论抑制免疫细胞活性，降低炎性细胞因子水平，开发MAPK、NF-κB、JAK-STAT、Toll样受体信号通路抑制剂，以及上调Wnt经典通路，对于RA的治疗有着积极的意义。
关键词：类风湿性关节炎；发病机制；细胞因子；信号通路
本文引用格式：谢小倩,王亚乐,罗沙沙,等.类风湿性关节炎发病机制研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(76):109-111.
Pathogenesis of Rheumatoid Arthritis
XIE Xiao-qian,WANG Ya-le,LUO Sha-sha,ZHAO Ze-yue,LI Xiao-tian*
(School of Pharmaceutical Sciences,Zhengzhou University,100 Kexue Avenue,Zhengzhou Henan)
ABSTRACT:Aim:The pathogenesis were summarized,in order to provide a theoretical basis for the treatment of rheumatoid arthritis.Methods:CNKI,Wanfang,VIP,Web of science,and Pub Med were searched,to summarize literature that related to rheum-atoid arthritis in recent years.Results:This article is elaborated from three aspects:cells,cytokines and signaling pathways.RA-related cells:immune cells,synoviocytes,osteoclasts or osteoblasts;RA-related cytokines:TNF-α,IL-6,IL-8,IL-17,etc.RA-related signaling pathways:MAPK signaling pathway,NF-κB signal-ing pathway,JAK-STAT signaling pathway,Toll-like receptor signaling pathway,Wnt signaling pathway.Conclusion:Inhibiting the activity of immune cells,reducing the levels of inflammatory cytokines,and developing inhibitors of MAPK,NF-κB,JAK-STAT,and Toll-like receptor signaling pathways,while upregulating the Wnt pathway,has positive implications for the treatment of RA.
KEY WORDS:Rheumatoid arthritis;Pathogenesis;Cytokines;Signaling pathways
0引言
类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是以滑膜增生和骨侵蚀为主要特征的自身免疫病的一种，病人在病程初期表现某些关节受累，病程后期可发展为全身性的关节畸形，对病人的身体和心理造成严重损害。国内成年人发病率约为0.34%，其中女性患者数量高于男性患者[1]。RA在临床上的病理特征[2,3]主要表现为三个方面：①关节局部炎症细胞浸润引发慢性炎症。②关节滑膜细胞浸润生长导致滑膜增厚。③骨侵蚀和软骨组织受损。然而，RA的发病机制还不完全清楚，推测其是受抗原所驱动的“激发-连锁”反应[4]。
1发病因素
RA的发病机制复杂，主要发病因素有：①细胞与RA，具体为免疫细胞功能紊乱、滑膜细胞过度增殖、成骨和破骨细胞失衡[5]。②细胞因子与RA，表现为由TNF-α，IL-6，IL-8，IL-17等炎性细胞因子所引发的炎症反应。③信号通路与RA，文中与RA相关的信号通路有MAPK信号通路、JAK-STAT信号通路、NF-κB信号通路、Toll样受体信号通路、Wnt信号通路。
1.1细胞与RA
RA主要的三个病理特征为：炎症、滑膜增生、骨破坏[6]。与之相对应的参与发病的细胞有：免疫细胞、滑膜细胞、成骨细胞和破骨细胞。①免疫细胞与RA：免疫细胞产生细胞因子，细胞因子又可以引发免疫细胞生成和聚集，导致炎症持续进行。T细胞在RA的形成与发展中起重要作用，与之相关的两种T细胞为辅助性T细胞[7]（Th17[8,9]）和调节性T细胞（Treg）[10,11]，一方面，辅助性T细胞能够分泌促炎性细胞因子激活免疫细胞引起炎症；而另一方面，调节性T细胞能够分泌免疫抑制性细胞因子如IL-10，抑制T细胞和其他免疫细胞的活性，具有免疫抑制作用，Treg的这种功能能够抑制RA的炎症反应。若机体辅助性T细胞和调节性T细胞的这种平衡被打破，则会成为诱发RA的原因之一。②滑膜细胞：包括两类，即巨噬细胞样滑膜细胞和成纤维细胞样滑膜细胞（FLS），后者具有浸润生长和增生的特点，异常增殖时导致滑膜增厚，进而侵蚀关节软骨导致关节畸形。③成骨细胞和破骨细胞[3](OB/OC)：正常情况下机体OB/OC处于动态平衡状态，但是在某些细胞因子的作用下，促进了OC的生成，导致OB/OC平衡被破坏，诱发RA发病。
1.2细胞因子与RA
细胞因子对于RA的作用有两个方面。一方面存在促炎性的细胞因子，如促进滑膜细胞增殖的有：TNF-α、IL-17、IL-6、IL-8等；促进破骨细胞活化的有：TNF-α、IL-1、IL-6等[5]。另一方面除了这些促炎性的细胞因子外，也有一些抗炎性细胞因子可对炎症起到抑制作用，如IL-4、IL-10、IL-37、IL-38等。针对以上特征，在RA治疗中对于促炎性细胞因子应致力于研发其抑制剂或拮抗剂、而对于抗炎性细胞因子要增加其表达。关于细胞因子的来源、在RA中作用的详细介绍可见表1。
1.3信号通路与RA
与RA相关的信号通路有MAPK信号通路、NF-κB信号通路、JAK-STAT信号通路、Toll样受体信号通路、Wnt信号通路。其中MAPK、NF-κB、JAK-STAT、Toll信号通路激活可导致RA发病，而Wnt通路和细胞的分化有关，激活Wnt通路经典途径可诱导成骨细胞生成，促进受损骨关节的修复，对于RA的治疗有积极作用。
1.3.1MAPK信号通路
丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)是介导细胞反应的重要信号系统，MAPK与细胞的增殖、分化、凋亡以及细胞的功能等密切相关[22]。在RA中，MAPK的激活可以诱发炎症。MAPK信号通路是一个三级酶联系统，存在ERK1/2、JNK/SAPK、p38、ERK5四种激活途径。其中和炎症相关的信号通路为JNK/SAPK和p38，JNK/SAPK的激活途径为MEKK2－MKK4/MKK7－JNK，p38的激活途径为MAPKKK→MKK3/MKK6→p38MAPK。NanLi[23]的研究表明使用p38化学抑制剂SB203580，JNK化学抑制剂SP600125，均可以抑制细胞的炎症水平。此外MAPK被认为是多条信号通路的交汇处，是NF-κB信号通路的上游信号，当MAPK信号通路激活时，参与介导NF-κB信号通路的激活，所以抑制MAPK信号通路可产生双重的抗炎作用，对于RA的治疗起到积极作用。
1.3.2NF-κB信号通路与RA
NF-κB信号通路广泛参与机体的非特异性免疫过程，炎症反应，其家族蛋白包括：NF-κB2 p52/p100、NF-κB1 p50/p105、c-Rel、RelA/p65和RelB[3]。激活该通路可激活免疫分子的表达，产生强大的炎症反应。NF-κB信号通路的激活过程为：一般状态下NF-κB与其抑制蛋白IκB结合不发挥作用，当激活因子如TNF-α、IL-17等细胞因子存在时，在IκB激酶（IκB kinases，IKKs）的作用下，IκB被磷酸化、泛素化、最后被酶降解，IκB降解后，转录因子NF-κB的入核信号暴露，随即进入细胞核开始转录过程[24]。
NF-κB信号通路的激活可导致T细胞活化从而介导炎症反应，还可以诱导RA-FLS异常增殖，激发破骨细胞增殖与活化，其结果导致关节畸形、骨侵蚀，从而加重RA的病情。除此以外，NF-κB激活后产生细胞因子、急性反应蛋白等激活免疫反应、提高黏附分子的表达,这些免疫分子加剧RA的炎症水平。还有很重要的一点，NF-κB信号通路产生的免疫产物（TNF-α、IL-17、IL-6等）同时可以激活NF-κB信号通路，这种正反馈作用的存在使得NF-κB信号通路一直被激活[24]，当抑制NF-κB信号通路时可终止这种状态，所以研发该通路抑制剂在RA治疗中有重要的意义。
1.3.3JAK-STAT信号通路与RA
JAK-STAT信号通路具有高度保守性，可分为酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK、转录因子STAT三部分。酪氨酸激酶相关受体包括：细胞因子、干扰素、生长激素等，酪氨酸激酶JAK有四种存在形式，即JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，转录因子STAT存在七种类型，即STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b、STAT6[26]。该信号通路激活途径为：酪氨酸激酶相关受体与JAK激酶结合后诱导受体二聚化，二聚化后的受体能够激活JAK，激活后的JAK将STAT磷酸化，磷酸化的转录因子STAT形成二聚体暴露出入核信号，进入细胞核内开始转录过程[25]。
JAK-STAT信号通路在RA中的作用。该信号通路激活过程中产生的STATS，能够激活免疫细胞活性尤其是T细胞，抑制FLS凋亡，这一系列作用导致RA滑膜持续增生，表现为进行性的炎症和软骨侵蚀。且有研究表明STAT3可增加RA患者的心血管疾病风险[27]。此外，RA发病后所产生的大量细胞因子如IL-6、IL-8、IFN等，能够重新激活该通路，加重炎症反应。针对这种情况，国外已经研发出了JAK-STAT信号通路的抑制剂，如辉瑞公司2012年上市的用于治疗RA的药物Tofacitinib，为非选择性JAK抑制剂，可抑制JAK1、JAK2、JAK3，但是存在很大毒副作用；其他还在研发阶段的特异性针对JAK2的抑制剂有AC-430，特异性针对JAK3的抑制剂有VX-509、R-348[28]等。
1.3.4Toll样受体信号与RA
Toll样受体（TLRs）主要参与机体固有免疫过程，也是连接固有免疫和后天获得性免疫的重要途径。TLRs所识别的配体根据来源可分为外源和内源，外源性配体如病原微生物、脂多糖等；内源性配体主要来自机体自身细胞，如热休克蛋白[29]。TLRs的激活途径为：TLR识别配体后与其结合，形成二聚体复合物，TLRs和聚集的衔接蛋白相结合，通过MYD88依赖型与MYD88非依赖型两种途径激活下级酶联反应[30]。值得注意的是，MYD88依赖型途径被认为是NF-κB通路的上游信号参与激活NF-κB信号，而MYD88非依赖型信号转导途径可产生IFN，IFN重新激活JAK-STAT信号通路[29]。所以机体的信号通路是相互关联的复杂的信号通路网络，仅抑制某个信号通路难以达到非常好的抗炎效果，或许应关注多个信号通路的交互位点，以达到能够同时抑制多个信号通路，增强抗炎效果。目前Toll受体抑制剂应用于RA治疗的研究在国内还未见报道。
1.3.5Wnt信号通路与RA
Wnt信号通路对于干细胞和胚胎的发育有着调控作用，然而也有研究表明Wnt信号通路可调节骨细胞的生长、分化、增殖、凋亡[3,31]。Wnt信号通路分为Wnt/β-catenin经典通路；Wnt/Ca2+信号通路和Wnt/JNK信号通路。三个途径相互协调可以调节破骨成骨细胞的动态平衡，当破骨细胞和成骨细胞平衡被打破则诱发骨侵蚀和骨破坏，是RA诱发的因素之一。Wnt通路经典途径可诱导成骨细胞生成，促进受损骨关节的修复，可以缓解软骨损伤和骨侵蚀作用。此外，刘兴振等[3]提出了Wnt信号通路中的一种保守蛋白即巢乱蛋白(Dvl)，该蛋白激活Wnt/β-catenin信号通路的同时，还能够与p65蛋白结合抑制NF-κB通路。因此，巢乱蛋白既有助于成骨细胞的形成，又通过下调NF-κB通路抑制炎症反应，这两方面的作用意味着该蛋白对于RA的治疗具有很大的潜力。
2结语
本文从细胞水平、细胞因子、信号通路对RA的发病机制进行阐述和解释。RA的病理特征主要有三方面，所以其治疗方法也要针对三个病理特征进行，即抑制炎症反应，抑制滑膜细胞增殖，抑制软骨损伤和骨侵蚀。细胞因子，TNF-α、IL-6、IL-8、IL-17有很强的促炎效应，应研发其抑制剂，同时上调抑制免疫活性的细胞因子水平，如IL-4、IL-10、IL-37、IL-38等。信号通路与RA：MAPK信号通路中JNK和p38途径的激活与炎症相关，MAPK也可介导NF-κB信号通路的激活；NF-κB信号通路激活可以诱发炎症、诱导FLS异常增殖、诱导破骨细胞生成；JAK-STAT信号通路激活抑制RA-FLS凋亡、诱发炎症反应；Toll样受体激活主要介导炎症反应，也参与NF-κB、JAK-STAT信号通路的激活，引发连锁反应；Wnt信号通路中Wnt/β-catenin经典通路上调可以促进骨生成。针对这些信号通路的不同机制，在RA的治疗中应研发MAPK、NF-κB[32]、JAK-STAT[33]、Toll样受体信号通路抑制剂，并且激活Wnt/β-catenin经典通路，从多角度进行研究，针对信号通路网的交汇蛋白进行研究，推动RA治疗药物的发展。
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