TLR-4联合 cTn-I、超声心动图对脓毒症心肌抑制的预测价值论文（附论文PDF版下载）

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摘 要：目的 讨论Toll 样受体 4（TLR-4）联合肌钙蛋白I（cTn-I）、超声心动图对脓毒症心肌损伤的预测价值。方法  根据左心室射血分数（LVEF）将 72 例严重脓毒症患者分为心肌抑制组和非心肌抑制组，并根据 28 d 是否存活将心肌抑制组分为存活亚组和死亡亚组。监测入院第 1、3、5 d 血清 TLR-4、cTn-I 和心超测定参数，并对以上指标进行 Logistic 回归分析，评估其预测价值。结果 入院第 1 d 心肌抑制组患者 LVEF、短轴缩短率 ( FS) 均低于非抑制组，血清 TLR-4、cTn-I 水平均高于非抑制组（均 P< 0.01）。入院第 1 d TLR-4 预测脓毒症心肌抑制的受试者操作特征曲线下面积（AUC）为 0.782，预测价值高于 LVEF 和 cTn-I（均 P< 0.05），三者结合能够提高脓毒症心肌抑制的预测能力；Logistic 回归分析发现，TLR-4 是脓毒症心肌抑制的独立预测因子（P =0.03）。结论   高水平的TLR-4 在一定程度上与脓毒症心肌抑制相关，且为独立预测因子，与 cTn-I、超声心动图联合能提高预测能力。

关键词： 脓毒症；Toll 样受体 4；肌钙蛋白 I；超声心动图；心肌抑制

本文引用格式：楼天正, 陈苗妙, 张宁, 等 .TLR-4 联合cTn-I、超声心动图对脓毒症心肌抑制的预测价值 [J]. 世界最新医学信息文摘 ,2018,18(75):34-35+37.

ABSTRACT： Objective to study the predictive value of toll-like receptor 4 (TLR-4) combined with troponin I (CTN-I) and echocardiography for myocardial injury in sepsis. Methods according to the left ventricular ejection fraction (LVEF), 72 patients with severe sepsis were divided into myocardium inhibitory group and non myocardial
inhibition group, and the myocardial inhibition group was divided into surviving subgroup and death subgroup according to the survival of 28 days.The parameters of serum TLR-4, CTN-I and cardiac ultrasound were monitored in the 1th, 3rd and 5th days of hospitalization, and logistic regression analysis was carried out to evaluate the predictive value of the indexes. Results the LVEF and short axis shortening rate (FS) were lower in the 1th day of the patients with myocardial suppression group, and the serum TLR-4 and CTN-I levels were higher than that in the non inhibitory group (both P< 0.01). On the 1th day of admission, the area (AUC) under the operation characteristic curve of TLR-4 predicting sepsis myocardial inhibition was 0.782, the predictive value was higher than that of LVEF and CTN-I (both P< 0.05), and the combination of the three could improve the predictive ability of sepsis myocardial inhibition; Logistic regression analysis revealed that TLR-4 is an independent predictive factor (P =0.03) for the inhibition of sepsis in myocardium. Conclusion the high level of TLR-4 is correlated with the inhibition of sepsis to a certain extent, and is an independent predictor, which can improve the predictive ability by combining with CTN-I and echocardiography.
KEY WORDSs： Sepsis; Toll-like receptor 4; Cardiac troponin I; Echocardiography; Myocardial inhibition

0引言

严重脓毒症和脓毒性休克是 ICU 患者主要死亡原因，伴有心功能障碍的脓毒症患者病死率高达 70%[1]。脓毒症心肌抑制的特点是短暂性、可逆性的双心室扩张与左心室射血分数（left ventricle ejection fraction，LVEF） 下降， 存活者心室容积经过 7-10 d 恢复正常。脓毒症心肌抑制尚无统一定义与诊断标准，其发病机制亦尚不明确，Toll 样受体（toll- likereceptors，TLRs）是重要的模式识别受体，在脓毒症发展机制中扮演了重要的角色。其中 Toll 样受体4（Toll-like receptor 4，TLR4）参与 LPS 诱导的左心室功能不良 [2]， 且识别革兰阴性菌外膜脂多糖与内毒素，因此 TLR4 抑制剂可能是一种潜在的脓毒症及感染性休克的治疗药物。本研究旨在采用前瞻性研究方法观察血清 TLR-4 联合肌钙蛋白 I（2014zdxk05）（cTn-I）、超声心动图对严重脓毒症患者心肌抑制的预测价 值，为脓毒症心肌损伤的早期识别、严重度及预后评估方面提供新的研究思路。

1对象与方法

1.1研究对象。2015 年 10 月至 2017 年 10 月收住于丽水市人民医院重症医学科，符合脓毒性休克诊断标准患者 72例。入选标准：①体温 >38 ℃或 <36 ℃，心率 >90 次 /min，呼吸频率 >20 次 /min 或动脉血二氧化碳分压（PaCO2）<32 mmHg（1 mmHg=0.133kPa），白细胞计数 >12×109/L 或<4×109/L，符合以上 2 项；②有感染证据或高度怀疑者；③充分液体复苏后平均动脉压（MAP）<65 mmHg，或动脉血乳酸≥ 4 mmol/L。排除标准：住院时间 <24 h、急性冠状动脉综合征、严重心力衰竭、心胸外科手术、肝肾功能不全、肿瘤或自身免疫性疾病。研究经丽水市人民医院伦理委员会审查通过，对患者及家属进行告知并签署知情同意书。

1研究方法

1.2.1一般情况。记录患者姓名、性别、年龄、原发疾病、住院时间、呼吸机上机时间、生命体征、28 d 转归，记录肝肾功能、电解质、血气、凝血功能等指标变化，评定急性生理学与慢性健康状况Ⅱ评分（APACHE Ⅱ）、序贯器官功能衰竭评分（SOFA）。所有患者的治疗均按照脓毒症治疗指南进行，即液体复苏、小潮气量机械通气、血管活性药物、控制感染和控制血糖在内的脓毒症集束治疗。

1.2.2患者分组。所有入组患者入院后 24 h 行超声心动图检查，采用基于修正 Simpson 原则的双平面法测定LVEF，根据 LVEF 将严重脓毒症患者分为心肌抑制组（LVEF<40%）和非心肌抑制组（LVEF>40%），分别于入院第 1、3、5 d同时测量左心房内径（LAD）、左心室舒张末内径（LVEDD）、LVEF、短轴缩短率（FS）。

1.2.3生物化学标志物检测。于患者入院第 1、3、5 d 晨时取血分离血清，于 -80℃保存。TLR-4 采用ELISA 法检测（日本三菱公司），心肌肌钙蛋白Ⅰ（cTn Ⅰ）由丽水市人民医院检验科测定（广州万孚免疫荧光检测仪及配套试剂，荧光层析法）。

1.3 统计学分析。采用 SPSS 16.0 和 Medcalc 统计软件对数据进行统计学分析。正态分布的计量资料以 ±s 表示，两组间比较采 t 检验；非正态分布的计量资料以 M（ P25，P75） 表示，采用 Mann‐Whitney U 检验。计数资料采用 χ 2 检验。对各指标绘制受试者工作特征曲线（ROC 曲线），计算曲线下面积（AUC）。对有差异的指标进行多因素 Logistic 回归分析，P < 0.05 为差异有统计学意义。

2结果

2.1一般资料。72 例严重脓毒症及脓毒性性休克患者，心肌抑制组 40 例和心肌非抑制组 32 例，两组年龄和性别差异均无统计学意义（均 P > 0.05）。心肌抑制组的 APACHE Ⅱ、SOFA 评分和病死率高于非抑制组，比较差异均有统计学意义（均 P < 0.05），见表 1。


2.2心肌抑制组与非抑制组入院时血流动力学参数及血清标志物比较。入院第 1 d 心肌抑制组 LVEF 和 FS 均低于非抑制组，差异均有统计学意义（均 P < 0.001）；血清 TLR-4 和cTn-I 水平均高于非抑制组，差异均有统计学意义（均 P ≤ 0.001），见表 2。


2.3血清 TLR-4 水平与 cTn-I、LVEF、FS 的相关性分析。
72 例脓毒症患者血清 TLR-4 水平与 cTn-I、LVEF、FS 呈正相关（r 值分别为 0.204、0.456 和 0.516，P < 0.05）。

2.4脓毒症心肌抑制的 ROC 曲线和 Logistic 回归分析。
TLR-4 在第 1、3、5 d 预测脓毒症心肌的 ROC 分别为 0.882、0.873 和 0.782，cTn-I 为 0.764、0.721 和 0.683。 对 第 1、3d TLR-4 和 cTn-I 的 AUC 比较，TLR-4 预测值高于 cTn-I（P < 0.05）。第 1 d TLR-4 最佳截断点为 57.5ng/ml，其敏感度为 89.2%，特异度为 78.0%，第 5 d 的预测能力较低。将第 1 d LVEF 和 FS、TLR-4、cTn-I 指标和 APACHE Ⅱ、SOFA 评分纳入 Logistic 回归模型，结果显示 TLR-4 为心肌抑制的独立预测因素（P =0.03）。应用 Logistic 回归方法， 将 TLR-4、cTn-I、LVEF 和 FS 结合起来，建立新的联测指标。其方程如下：联测指标=3.040-0.02×TLR-4-0.07×cTn- I-0.003×LVEF-0.001×FS。联测指标在第 1 d 预测脓毒症心肌的 ROC 为 0.888，最佳截断点为 0.5，其敏感度为 93.3%， 特异度为 67.5%（见图 1）。



3 讨 论

脓毒症是微生物入侵机体后引起的全身炎性反应综合征，进一步发展至严重脓毒症、脓毒性休克，伴有心功能障碍的脓毒症患者病死率高达 70%。评估脓毒症心肌抑制非常重要但比较困难。近年来，生物标志物越来越多地用于脓毒症的检测。作为一种新的生物标志物，TLR-4 广泛用于脓毒症的早期诊断和死亡风险预测 [3]，而 BNP 和 cTn- Ⅰ被用来预测脓毒症心肌损伤和功能障碍。本研究根据 LVEF 将脓毒症患者分为心肌抑制组和非抑制组。超声心动图测量获得的LVEF 是反映脓毒性休克心功能的重要参数，根据 LVEF 将收缩功能障碍被定义为轻度、中度和重度 [4]。本研究发现， 入院第 1 d 心肌抑制组患者 LVEF、FS 均低于非抑制组，心肌抑制组血清 TLR-4、cTn-I 水平均高于非抑制组，差异均有统计学意义（均 P< 0.01）。TLR-4 水平与 cTn-I 呈正相关。

TLR 是介导先天免疫和炎性反应的模式识别受体，在脓毒症病程中发挥重要作用。TLR2 和 TLR4 信号通路使细胞内转录因子核因子 ‐κB 活化从细胞质易位至细胞核，然后核因子 ‐κB 结合转录起始位点，促进下游的一些因子如TNF‐α 和 IL‐1β 的表达 [5]。简言之，TLR-4 可能并不直接与心功能不全相关，而有可能参与了脓毒症的病理过程。由于心功能受前后负荷、心肌本身收缩力的影响，TLR-4 可能在脓毒症早期对心肌收缩力产生影响，但脓毒症患者会接受液体复苏及血管活性药物影响，前后负荷会有动态变化，这些可能是本研究未发现 TLR-4 和 LVEF、FS 相关性的原因。

心肌抑制是严重脓毒症和脓毒性休克患者中最严重的并发症，早期较高水平的 TLR-4 与心功能障碍相关 , 且为独立预测因素，与 cTn-I、超声心动图联合能提高预测能力。

参考文献：

[1]Li  Y,Ge  S,Peng  Y,et  al.Inflammation  and  cardiac  dysfunction during  sepsis,  muscular  dystrophy  and  myocarditis[J].Burns Trauma,2013,1(3):109-121.
[2] Hunter   JD, Doddi   M.Sepsis   and   the   heart[J].Br   J Anaesth,2010,104:3–11.
[3]Dellinger   RP,Levy   M   M,Rhodes   A,et   al.Surviving   Sepsis Campaign:international   guidelines   for   management   of severe   sepsis   and   septic   shock,2012[J].Intensive   Care Med,2013,39(2):165-228.
[4]Pulido   JN,Afessa   B,M   asaki   M,et   al.Clinical   spectrum, frequency  and significance  of   myocardial   dysfunction in severe sepsis and septic shock [J].Mayo Clin Proc,2012,87(7):620-628.
[ 5 ] P uli do J N , A fe s s a B , M a s a k i M , e t al . C lini c al spectrum,frequency   and   significance   of   myocardial dysfunction in severe sepsis and septic shock[J].Mayo Clin Proc,2012,87(7):620-628.

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