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摘要：睡眠呼吸暂停综合征(sleep apnea hypopnea syndrome，SAS)是影响人类健康的重要慢性病之一[1]，是脑血管病的独立危险因素并加重其预后不良[2-4]。在全世界范围内有较高的发病率。是影响老年人健康的常见病、多发病，尽管OSAHS在老年人中患病率极高，但常被低估。因此，早期预防和治疗OSAHS从而可在一定程度上延缓或阻止老年患者的认知功能损害。
关键词：阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征；PI3K/Akt信号通路；无创正压通气
本文引用格式：张雪,张盼盼,余华丽,等.阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与PI3K/Akt信号通路[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(66):138-139.
0引言
睡眠呼吸暂停的特征在于在睡眠期间发生的重复性呼吸暂停事件。在临床上以阻塞型睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome,OSAHS)最常见[5]。OSAHS患者睡眠时反复发作的呼吸暂停、低通气，引起的间歇性低氧血症及睡眠结构的破坏等引起血管内皮损伤和功能紊乱、交感神经兴奋、氧化应激、炎性反应等病理及生理紊乱，易导致严重低氧血症和高碳酸血症等疾病。而其对脑功能的损害是最为突出，神经认知功能障碍是其神经系统受损的主要表现之一[6,7]。因此，了解OSAHS在认知缺陷中的作用对于未来的研究和治疗策略开发至关重要。本文将总结近年来关于OSAS与认知障碍之间关系的重要文献，为该领域的未来突破提供有益的综述。
1OSAHS患者认知功能障碍的发生机制
认知功能是人类先进神经功能的重要组成部分。它包括心理过程，如感觉，意识，推理，语言，思想，智力和学习。据相关研究显示[8-9]：OSAHS与广泛的神经认知缺陷相关的：注意/警觉，执行功能，延缓长期的视觉和语言记忆。目前国内外学者对SAS并发脑损伤的研究热点主要集中在认知功能损害发病机制方面，近年来国内外学者对间歇低氧后认知功能障碍的分子机制进行了大量探索与研究。研究发现间歇低氧可引起神经系统尤其是学习记忆的主要功能性脑区海马发生氧化应激、炎症反应、细胞凋亡[10-13]，进而造成神经细胞损伤，导致认知功能障碍的发生[14-16]，其中氧化应激及细胞凋亡机制是最重要的机制，也是目前研究的热点。氧化应激是由细胞过度产生的活性氧和亲电体引起的，而过量的ROS又可以诱导自由基链反应，破坏细胞生物大分子如蛋白质、脂质和DNA等，从而引起氧化损伤过程[17]。使得血管内皮功能损伤、内分泌紊乱、神经细胞损伤[18]。而机体为控制ROS水平并防止其积累，形成了一套复杂的抗氧化防御体系。许多研究表明，通过激活了磷脂酰肌醇-3激酶(phoinositide 3-kinase,PI3K)和ERK1/2通路而发挥抗氧化应激和改善认知作用[19]。
2PI3K/Akt结构信号通路
PI3K/Akt通路是由PI3K始动的生物信号转导通路，PI3K作为Ras蛋白的效应分子，一种可使肌醇环第三位羟基磷酸化的磷脂酰肌醇激酶，通过Ras和p110直接结合导致PI3K的活化。PI3K激活后生成的磷脂产物进一步调控下游蛋白激酶B（Akt）、中介核因子-红细胞生成素2 P45相关因子2（Nrf2）、B细胞淋巴瘤/白血病-2基因（BcL-2）等蛋白，发挥抗氧化作用及抑制细胞凋亡等作用，对抗损伤因子而发挥保护神经元的作用[20-22]。
Akt处于该通路的中心环节，又名蛋白激酶B（PKB）,为分子量大约为60KD的蛋白激酶。Akt能使丝氨酸/苏氨酸（Ser/Thr）磷酸化,故又称为丝氨酸/苏氨酸激酶。Akt能介导多种生物学效应,是重要的抗氧化应激及凋亡调节因子。Akt的激活需要磷酸化苏氨酸308和丝氨酸473位点的氨基酸残基,而此过程依赖于PI3K的磷脂产物PI3,4-P2和PI3,4，5-P3。研究发现PI3K多种下游效应分子,而Akt被认为是PI3K的直接的下游作用靶点。近年来研究表明，Akt活化后能经多种途径达到抗氧化应激及促进细胞存活,其机制主要有：①通过调控Nrf2家族使其表达增多，进一步使调控下游血红素氧合酶-1(HO-1)表达增多，发挥抗氧化等作用；②通过直接或间接影响三个转录因子家族(Forkhead、CREB、NF-B)发挥细胞存活调控作用；③通过磷酸化Bcl-2家族成员Bad实现其促进生长的作用；④促使凋亡相关因子如半胱天冬酶caspase-3和caspase-9磷酸化而失活,抑制其促凋亡作用；⑤抑制糖原合成酶激酶-3（GSK3）活性,使GSK3失活而阻止凋亡发生；⑥防止线粒体释放凋亡因子。线粒体可释放细胞色素C及调亡诱导因子,Akt可阻止其释放从而起到防止细胞凋亡的作用[23-25]。
核因子NF-E2相关因子(Nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf2)是一种重要的氧化还原敏感性转录因子，其通过诱导调控细胞内Ⅱ相解毒酶和抗氧化酶的组成型和诱导型表达，有利于改善机体氧化应激状态，促进细胞存活以及维持细胞的氧化还原稳态。Nrf2蛋白在机体的多种组织(如肝、肾、脾、心等)的细胞内均有表达；在正常生理情况下，Nrf2被Keap1锚定在细胞质中，而Keap1作为滞蛋白3(Cullin 3，Cul3)依赖性E3泛素连接酶复合物的作用底物，能够促使Nrf2发生泛素化且被蛋白酶体快速降解。但当细胞受到ROS或亲电体的攻击时，Nrf2从Keap1中解离且快速转位进入细胞核，先与小Maf蛋白形成异二聚体，再结合抗氧化反应元件(Antioxidant response element，ARE)，转录激活受Nrf2调控的抗氧化酶基因表达[26,27]。Nrf2要想发挥抗氧化性能,首先需要被激活，而其最重要的的调控因子是来自于Akt的表达,随后，被激活的Nrf2诱导调控下游一系列的抗氧化因子表达,例如血红素氧合酶1(Heme Oxygenase-1，HO-1)、醌氧化还原酶1(NAD(P)H:quinone oxidoreductase 1，NQO1)、超氧化物歧化酶(Superoxide Dismutase,SOD)、过氧化氢酶(Catalase,CAT)、谷胱甘肽(L-γ-glutamyl-cysteinyl-glycine，GSH)等,防御、保护细胞对抗氧化损伤、清除机体内氧自由基、清除H2O2,尤其是清除超氧阴离子自由基[28-32]、维持细胞氧化还原平衡，防止氧化损伤等方面达到抗氧化应激的作用,而HO-1是最重要的抗氧化应激因子。
血红素氧合酶1(Heme Oxygenase-1，HO-1)主要催化血红素分解代谢成亚铁、一氧化碳和胆绿素，是一种重要的抗氧化酶。一方面，血红素基团的降解有利于阻止其促氧化作用。另一方面，副产物胆绿素及其还原型胆红素具有有效的ROS清除活性，以抵御过氧化物、过氧亚硝酸盐、羟基和超氧化物自由基[33]。HO-1 mRNA和蛋白表达可以在受到氧化应激和细胞损伤后上调，而Nrf2也可以直接调节HO-1启动子活性，因为对HO-1启动子的分析，鉴定出了其与ARE类似的结合位点。当体外暴露于各种有毒物质，包括马来酸二乙酯、百草枯和氯化镉，野生型而非Nrf2(-/-)腹膜巨噬细胞能够诱导HO-1mRNA和蛋白质表达[34]。此外，HO-1也被认为参与血管保护。HO-1的过度表达，可以起防御保护作用。是对抗氧化损伤的重要途径[35]。
3小结
随着人口老龄化日益严重，OSAHS的发病率逐年增高，其作为多种全身性疾病的独立危险因素也得到公认，并受到医学界的广泛重视。神经系统损伤是SAS最主要的并发症，特别是在认知功能损伤方面，可以影响患者的注意力、复杂问题解决能力和学习记忆能力[36]。但遗憾的是，目前相关研究较少见。这样可能会增加认知功能障碍和痴呆发生的风险，因此应将老年OSAHS患者这群认知衰退高风险的人群作为目标对象。且在临床实践中，医生往往重视SAS诱发的器官实质性疾病，如脑梗死、冠心病等，忽略其早期认知损害的诊治，严重影响人们的身心健康。一方面目前临床上针对SAS患者治疗主要是无创呼吸机治疗纠正间歇低氧，这只针对中重度SAS患者，而且这些患者必须对无创呼吸机依从性较好，否则效果欠佳[37]。同时轻度SAS患者容易被忽视，很少接受无创呼吸机治疗，且治疗仅仅是改变生活方式（减肥、侧位睡眠及戒烟酒），以及疗效不肯定得药物治疗。目前临床上缺乏针对这些轻度SAS和对无创呼吸机依从性差中重度SAS患者的治疗方法，亟待寻求新的辅助治疗手段。另一方面近年来国内外虽有大量研究报道氧化应激、细胞凋亡及MAPK通路等与SAS导致的认知障碍的发生密切相关，但大部分的研究只针对大鼠神经元的发病机制，缺乏内源性神经系统保护性机制的研究。
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