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摘要：在中国心血管病人群中，冠心病（CHD）是第二大致死原因。2013年，农村及城市分别有0.295%及0.261%的人死于冠心病，且分别有44.6%及42.51%的死亡是由于冠心病所引起的，这一致死比例高于癌症在内的其他疾病[1]。越来越多的证据表明，冠心病在我国发病率呈逐年上升趋势[2]，我国应积极制定相关措施来预防和治疗冠心病。
关键词：冠心病；高脂血症；依折麦布；他汀
本文引用格式：商宁,王皓琰,陈琦,等.依折麦布联合他汀在临床应用中的进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(66):121-122.
1介绍
在引起冠心病的诸多因素中，血清胆固醇水平为关键因素，其水平的升高将导致在2010年及未来的20年国内心血管事件增加约920万例[3]。我国血脂异常的成年人中，患病率可达34.0%，城乡患病率分别为35.1%和26.3%[4]。此外，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高是病理生理学层面形成动脉粥样硬化斑块的关键环节，因此降低LDL-C显得尤为重要。在冠心病的一级和二级预防中，无论LDL-C基线水平如何，每降低1.0mmol/L，主要的心血管不良事件（MACE）的发生率降低约22%[5]。LDL-C目标水平是根据患者心血管风险确定的，根据欧洲心脏病学会/欧洲动脉粥样硬化学会血脂异常管理指南（2016 ESC/EAS guidelines for the Management of Dyslipidaemias），LDL-C为主要控制目标：
①极高风险：LDL-C<1.8mmol/L或者基线值在1.8-3.5mmol/L之间时，至少降低50%；②高风险：LDL-C<2.6mmol/L或者基线值在2.6-5.2mmol/L之间，至少降低50%；③低度-中度风险：LDL-C<3.0mmol/L[6]。本文就依折麦布联合他汀类降脂药在控制中国患者血脂异常的作用进行综述，并结合近期发表的临床资料，对其疗效和安全性进行探讨。
2药代动力学
依折麦布口服后，在肠道内迅速吸收，经肝脏葡萄糖醛酸化反应代谢，血浆浓度在4~12小时达到峰值，血浆半衰期为22小时；辛伐他汀以非活性的前体药的形式摄入，在胃肠道中迅速吸收，在肝脏中水解为活性羟基酸代谢物，在2-4小时内达到血浆浓度峰值，血浆半衰期约为5小时。依折麦布的吸收程度不受任何种类食物的影响，但是高脂肪食物可使最大血浆浓度(Cmax)增加38%[7]；当辛伐他汀在摄入低脂肪食物前服用时，其药代动力学特征不受膳食影响[8]。年龄、性别和种族对依折麦布的药代动力学的无显著影响[7]，但他汀类药物在性别、种族中会有一定差异性[8]。依折麦布在治疗剂量(10mg)时不需要对轻度肝功能损害患者进行剂量调整，但由于对药物的接触增加，中度或重度肝功能不全(儿童Pugh评分>9)的患者应停止使用[7]；文献中未报道他汀类药物对轻度肝损伤患者有显著影响，但在严重肝功能不全的患者中，他汀类药物峰值浓度会有所增加[9]。依折麦布的治疗剂量(10mg)对严重肾功能衰竭患者有很好的耐受性，不需要任何剂量调整[7]；肾功能不全不影响辛伐他汀的药代动力学,在英国心脏和肾脏保护研究(UK-HARP-1)中，让448名慢性肾疾病(CKD)患者服用辛伐他汀20mg治疗，结果显示了其安全性[10]。然而，对于肾小球滤过率(GFR)低于30mL/min的患者，建议使用低剂量辛伐他汀(10mg)，但并未严格禁止使用[8]。为明确评估CKD患者使用依折麦布联合辛伐他汀的安全性，在一项包含9270名CKD患者的大型研究中显示：与单独应用辛伐他汀相比，肌病、肝炎、胆结石、癌症或死于任何非血管疾病的风险并未增高[11]。
3临床应用
3.1降脂作用
单独使用依折麦布治疗可使LDL-C水平降低约18%，甘油三酯和载脂蛋白B(ApoB)水平分别降低约5%和15%，HDL-C也显著升高[12,13]。根据2013年美国心脏病协会（ACC/AHA）发布的胆固醇管理条例，具有高风险的动脉粥样硬化性心血管疾病患者，应用高强度他汀类药物作为起始剂量降低LDL-L[14]。但他汀类药物的使用具有种族差异，中国成人脂质管理指南(2016年修订版)不推荐将大剂量他汀类药物用于临床实践中[15]，因此联合用药显得尤为重要。在几项临床研究中表明，依折麦布和他汀联合治疗比他汀单一治疗更有效地降低LDL-C。在依折麦布的基础上加用他汀类药物治疗可进一步降低LDL-C血清浓度20-25%[16]。此外，在辛伐他汀治疗组(20 mg)中加入依折麦布(10 mg)可使LDL-C下降，降幅大于单独应用双倍剂量的辛伐他汀(40 mg);依折麦布10mg+辛伐他汀10mg降低血清LDL-C水平，相当于单独应用辛伐他汀80 mg进行降脂治疗[17]。在一项大型研究中[18]，有17830名患者曾接受强化他汀治疗，后2312名患者加用依折麦布，其与患者继续原有治疗，结果显示，强化组较加用依折麦布组患者LDL-C降幅低了13.1%-14.8%。此外，联合治疗的安全性和耐受性与低剂量他汀类单一治疗相似。
3.2对动脉粥样硬化斑块体积及稳定性的影响
PRECISE-IVUS研究[19]是一项对在已行CAG或PCI术的患者进行的他汀及他汀联合依折麦布的对冠脉斑块体积变化的研究。选择2010年4月至2013年6月246名患者，随机分组后分别给予单用阿托伐他汀或10mg/d依折麦布联合阿托伐他汀。在治疗前及治疗后9-12个月时行IVUS检查来检测冠脉内斑块体积是否有所改变。结果表明，联合治疗组在冠脉斑块消退上具有一定的优势性，在斑块体积百分比（PAV）绝对值上具有的非劣势性。在一项关于斑块稳定性的研究[20]中，将基线无明显差异的63名患者随机分为两组，分别给予单用氟伐他汀及氟伐他汀联合依折麦布10mg/d。在治疗前及治疗9个月后，行OCT检查，结果显示，两组纤维帽厚度均有增加，但联合组厚度增加更明显，两组差异有统计学意义。
3.3对MACE的作用
IMPROVE-IT试验[21]是第一个证明在他汀类药物治疗中添加非他汀类药物可增加临床效益、降低MACE（包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、因不稳定心绞痛再次住院、冠脉血运重建术或脑卒中）发生率的试验。纳入18000名急性冠脉综合征（ASC）经治疗后稳定的患者，按1：1随机分入辛伐他汀40mg或依折麦布10mg+辛伐他汀40mg组，随访2.5年以上，结果显示联合治疗组MACE发生率得到显著降低。非致命性心肌梗死（RR:0.87；95%可信区间：0.79-0.96；P=0.004）和非致命性卒中（RR:0.77；95%可信区间：0.65-0.93；P=0.005）的减少是总事件的驱动因素。本试验首次证明，在已经使用他汀类药物的风险极高的患者中，在LDL-C相对低的基线水平下，心血管疾病风险进一步显著降低，并且未增加不良事件的风险。此外，SEAS研究[22]及SHARP研究[23]也是关于依折麦布对终点事件影响的大规模的研究，前者研究结果提示联合依折麦布组缺血性心血管事件发生率减少4.4%，后者联合依折麦布组大动脉粥样硬化性事件发生率降低17%。
4安全性
近年来，他汀单独用药或与依折麦布联合用药的安全性越来越受到关注与重视。他汀类药物最常见的副作用包括消化不良、胃肠不适、肌痛、头痛和中枢神经系统紊乱，但这些症状通常持续时间较短[24]，且大多数他汀类药物相关的不良反应是剂量依赖性的，一些研究支持遗传易感性作为其临床表达的决定性前提[25]。在一项大型随机临床试验[26]中，发现辛伐他汀80 mg与40 mg相比，在0-9%的病例中丙氨酸转氨酶升高3倍于正常上限，在0-4%的病例中肌酸激酶升高10倍于正常上限，在0-0.04%的病例中肌酸激酶升高10倍于正常上限。他汀类药物有种族差异的安全问题[27],2013年ACC/AHA指南将高强度他汀类药物定义为阿托伐他汀40-80mg/d或瑞舒伐他汀20-40mg/d。但在中国，由于没有得到国家食品药品监督管理局(SFDA)的批准，每天不得给病人开40毫克的瑞舒伐他汀。另外，阿托伐他汀80 mg/d对中国患者的疗效和安全性缺乏证据支持中国医生开药。因此，中国成人脂质管理指南(2016年修订版)不推荐阿托伐他汀80mg/d或瑞舒伐他汀40mg/d等大剂量他汀类药物用于临床实践[6]。因此，联合用药显得尤为重要。依折麦布单药疗法的安全性在一些研究中得到了广泛的证明，特别是在肝和肾功能、肌痛以及肌酐激酶方面[28]。此外，在冠心病风险极高的中国患者中，有研究表明依折麦布与辛伐他汀联合治疗LDL-C的降低效果优于单纯用辛伐他汀治疗，且无不良反应，说明联合治疗的耐受性和安全性较好[29]。
5结论
他汀类药物仍然是控制中国患者血脂紊乱的基础用药。降低LDL-C水平对降低冠心病风险是有效的。然而，在临床实践中，许多患者并没有达到推荐的LDL-C目标。脂质管理的替代方法是必要的，辛伐他汀和依折麦布的作用机制不同：前者抑制肝脏胆固醇的合成，后者抑制肠道胆固醇的吸收。联合使用这两种降脂药可进一步降低血浆LDL-C水平，同时避免高剂量他汀类药物治疗常见的不良反应。在此基础上，还有稳定及缩小冠脉斑块，最终起到了降低MACE发生率的作用。
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