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摘要：呃逆（hiccup）是由膈肌及肋间肌的突发、不自主收缩，继而伴随声门的短暂关闭引起。持续48小时以上被称为持续性呃逆（persistent hiccup），持续30天以上被称为顽固性呃逆（intractable hiccup）。顽固性呃逆会对患者的进食、睡眠、社会活动以及基础疾病的恢复造成负面影响，因此如何快速有效地预防或终止顽固性呃逆显得十分重要。故本文对顽固性呃逆的诊治进展进行综述。
关键词：顽固性呃逆；病因；治疗
本文引用格式：徐仲卿.顽固性呃逆诊治进展综述[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(66):68-69.
0引言
呃逆（hiccup）是由膈肌及肋间肌的突发、不自主收缩，继而伴随声门的短暂关闭引起，可发生在生长发育的各个时期，包括胎儿期、婴儿期、儿童期及成年期。在胎儿期，呃逆被认为是呼吸肌锻炼的一种方式，在其他时期呃逆的生理意义尚不明确。绝大多数情况下，其持续时间往往十分短暂，一般不超过48小时。少数案例中呃逆可持续数天、数月甚至数年，持续48小时以上被称为持续性呃逆（persistent hiccup），持续30天以上被称为顽固性呃逆（intractable hiccup）。[1]顽固性呃逆会对患者的进食、睡眠、社会活动以及基础疾病的恢复造成负面影响，因此如何快速有效地预防或终止顽固性呃逆显得十分重要。故本文对顽固性呃逆的诊治进展进行综述。
1流行病学
呃逆可发生在任何年龄段，不同人种及地区之间并无明显差异，但其具体发病率及患病率尚缺乏大规模流行病学资料。在美国每年大约有4000人次因呃逆而住院[2]。顽固性呃逆在男性中较女性中更常见，且年龄大于50岁、体重较大、身高较高等均为危险因素[1]。在合并某些基础疾病，比如帕金森病、晚期肿瘤以及胃食管反流等疾病时，顽固性呃逆的发病率相对较高。20%的帕金森病患者、10%的胃食管反流患者以及4-9%的晚期肿瘤患者会有反复呃逆的主诉[3]。
2发病机制
呃逆反射相关的解剖结构包括传入支、反射中枢以及传出支。传入冲动主要通过迷走神经及膈神经传入，此外部分冲动也可经胸髓第6节段（T6）至胸髓第12节段（T12）的交感神经链传入。反射中枢分布于下丘脑、延髓、导水管周围灰质、丘脑底核、膈神经核、网状结构和颈髓（C3至C5节段）等[4]。传出支包括支配膈肌的膈神经、支配肋间肌的肋间神经、支配斜角肌的相应神经以及支配声门的迷走神经。上述这些结构受到刺激或损伤均可能会引起呃逆。例如颈段硬膜外类固醇激素注射后，由于颈髓受到刺激，出现持续性呃逆[5]；帕金森病患者的脑深部电刺激电极刺激双侧丘脑底核后出现顽固性呃逆[6]；小脑后下动脉动脉瘤压迫延髓背外侧也可引起呃逆等[7]。此外部分幕上结构受损如颞部硬膜下血肿、幕上肿瘤患者可出现顽固性呃逆，该现象提示大脑皮层或皮层下结构对呃逆也存在调控[8]。除了上述解剖结构受累会造成呃逆外，多巴胺（dopamine，DA）、γ-氨基丁酸（Gama-amino butyric acid，GABA）、和5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、去甲肾上腺素、肾上腺素和组胺等神经递质的水平改变也会对呃逆反射产生影响，这一现象常出现在药物引起的呃逆中[9]。
3病因及评估
呃逆反射累及解剖结构受刺激或相关神经递质水平的改变均会引起呃逆。较常见的原因有：快速进食后膨胀的胃刺激膈肌，焦虑紧张情况下吞咽下空气以及吸烟、饮酒和进食辛辣等刺激胃肠道或呼吸道等。但顽固性呃逆患者往往存在器质性病变，需进一步仔细评估。肿瘤、畸形血管及妊娠等压迫相应结构，邻近区域的炎症如食管炎、心包炎及脑炎等刺激相应结构，邻近器官的其他病变如心肌梗死、哮喘等均是顽固性呃逆的可能病因[10]。中枢神经系统病变，如脑血管病、多发性硬化、帕金森病、创伤以及肿瘤等也可引起顽固性呃逆，但此类患者往往会合并其他神经系统症状体征。此外顽固性呃逆也可以是全身系统性疾病比如全身感染、糖尿病或肾功能衰竭等造成的内环境紊乱的一个表现[11]。值得注意的是医源性操作也是顽固性呃逆的病因之一，常见的包括颅脑手术、胃镜检查、心脏电极置入以及中心静脉置管等[12]。皮质激素及孕酮衍生物可降低脑干内突触传递阈值，使得某些刺激更容易诱发呃逆。例如由于协同效应，顺铂类和地塞米松同时使用时更容易引起呃逆[13]。某些药物也会引起呃逆，比如帕金森病患者使用多巴胺受体激动剂后出现呃逆。一些用于治疗呃逆的药物，使用过程中发现这些药物本身有可能导致呃逆，比如阿托品、某些局麻药物以及某些苯二氮卓类药物对呃逆有“双重作用”。
某些病例中，顽固性呃逆的病因明确，这时去除该病因后呃逆往往容易被控制。但是当病因不明确时，需要对可能存在的病因做一个系统详细的评估，包括：①询问既往疾病与治疗，特别需明确是否存在神经系统或胃肠道系统疾病及肿瘤病史；②明确是否服用可能诱发呃逆的药物，特别是皮质类固醇激素、苯二氮卓类药物、化疗药物以及多巴胺受体激动剂等；③询问确切的起病时间点及可能诱因，加重及缓解的因素；④完善常规检查，如电解质、肝肾功能、心肌酶、肌钙蛋白及心电图等。进一步的评估，如影像学、腰椎穿刺等需根据患者情况个体化选择。顽固性呃逆的病因有时并非是单一的，特别是一些晚期肿瘤患者，往往是多因素共同作用下出现呃逆，这一点在评估中需要十分注意。
4治疗
4.1药物治疗
对于顽固性呃逆，药物治疗是十分必要的，除非呃逆的病因十分明确并且可以快速有效去除。如果病因明确且能通过药物治疗，例如胃食管反流引起的顽固性呃逆，那么质子泵抑制剂（PPI）可作为首选用药。倘若顽固性呃逆的病因尚不明确，即使没有典型的反酸症状，PPI也可作为经验性首选用药，当然选用巴氯芬、加巴喷丁、氯丙嗪及甲氧氯普胺作为一线用药也是合理的。
目前常用的药物主要有以下几种：①氯丙嗪，作为唯一被美国FDA批准的治疗顽固性呃逆的药物，其在临床上曾被广泛应用。但近年来其潜在的副作用限制了其使用[14]，比如增加合并痴呆相关精神症状老年患者死亡率，长期使用出现迟发性运动障碍，短期使用引起低血压、尿潴留、谵妄以及嗜睡等。起始剂量为10mg口服，每日3次，如果无效可缓慢加量至50mg每日四次。如果呃逆仍旧持续或病人无法耐受口服，可肌肉注射或静脉注射给药。需要注意的是静注氯丙嗪时需用生理盐水稀释，且滴注速度不得超过1mg/min（成人），静注过程及结束后30分钟内需嘱患者仰卧位以避免低血压。②甲氧氯普胺，一种多巴胺受体拮抗剂，可提高上消化道动力，促进胃排空，并增加食管下端括约肌的张力。一项包含36例呃逆患者的随机对照研究提示，相比于安慰剂组该药物可有效地消除或改善顽固性呃逆[15]。起始剂量为10mg口服，每日3至4次，无法口服的患者也可肌肉注射或静脉注射。大量、长期使用时容易出现锥体外系副反应，包括迟发性运动障碍。③巴氯芬，作为一种GABA受体激动剂，其可减少中枢神经系统多巴胺的释放。同时在脊髓层面，其通过突触前超极化（presynaptic hyperpolarization）对呃逆反射弧起到抑制作用。近年来巴氯芬常作为顽固性呃逆的一线用药，特别是对中枢神经病变引起的呃逆有较好的效果。一项包含30例卒中后出现持续性呃逆患者的随机对照研究结果提示，接受巴氯芬治疗组（10mg口服，每日3次，持续5天）相较于对照组有更高的有效率[16]。推荐剂量为5到
10mg口服，每日3次，最大剂量可至每日75mg。最常见的副作用为嗜睡和眩晕，肾功能不全患者使用时需调整剂量，否则可能出现严重副作用。④加巴喷丁，作为一种GABA类似物，其具体药理机制尚不明确。其中一种假说认为其可能作用于突触前的电压门控型钙离子通道，从而抑制膈肌和肋间肌的兴奋性。推荐剂量为100到400mg口服，每日3次。加巴喷丁相比于巴氯芬安全性更好，产生严重副作用的情况较少。⑤其他用于呃逆的药物还包括某些抗惊厥药、抗抑郁药、中枢兴奋剂以及抗心律失常药[17]，主要有苯妥英钠、丙戊酸、普瑞巴林、卡马西平、阿米替林、奎尼丁、奈福泮、金刚烷胺、氟哌啶醇、咪哒唑仑、硝苯地平、尼莫地平和奥芬那君等。但这些药物的使用证据主要来源于病例报道，因此有效性有待进一步研究。
一般来说初始药物治疗使用时间为5到10天。如果呃逆缓解，在呃逆停止的次日可停用相关药物。倘若停药后呃逆复发，则需要延长治疗时间。对于一些接受姑息治疗的患者，可考虑长期使用药物治疗。初始药物使用3到4周后仍然无效时，可考虑换药。当单药治疗无效时，也可考虑多种药物联合治疗，一项病例研究提示巴氯芬联合奥氮平有效性高于单药治疗[18]。但多药联合应用时需充分考虑患者的基础疾病及耐受性。
4.2针灸治疗
针灸治疗在顽固性呃逆中也被较多的使用，特别是在我国，包括毫针针刺、指针、穴位注射、头针体针结合、电针、灸法、耳针、穴位埋线等方法[19]。既往研究提示针灸可减少癌症患者呃逆的发生，并且作为一种辅助治疗对于卒中后出现的顽固性呃逆可能有效[20]。Cochrane的一项系统评价纳入了4个评估不同针灸治疗方法对于顽固性呃逆有效性的随机对照研究[21]。虽然这4个研究均提示针灸对顽固性呃逆治疗可能有效，但遗憾的是这4个研究均未设置安慰剂对照组，同时也没有说明副作用及并发症情况。因此针灸治疗的有效性及安全性需更完善的临床试验去提供更高级别的证据。
4.3手术及介入治疗
除了药物及针灸等治疗方法，特别是两者均无效时，也可考虑局部的手术和介入治疗。例如由于肿瘤压迫刺激神经等解剖结构引起呃逆时，显然手术解除压迫是一种有效的方法。在颈段硬膜外间隙或膈神经近端注射局麻药阻滞神经传递也能成功治疗顽固性呃逆[22]。此外不可逆的膈神经损毁术治疗顽固性呃逆也有报道。超声引导下的膈神经阻滞术相较于膈神经损毁术安全性更高，因此近年来被应用得更多[23]。双侧膈神经阻滞或损毁后对呼吸功能影响较大，故选择时需十分谨慎。即使是单侧膈神经阻滞或损毁，术前也需要评估保留侧膈肌功能。也有一些病例报道提示植入迷走神经刺激器或者膈神经刺激器能对部分顽固性呃逆患者起效[24]。
5总结
呃逆是临床上常见的一个症状，当其表现为持续性或顽固性时，常提示存在器质性病变，需要仔细的评估以寻找病因。治疗上除了去除病因之外，还有许多药物及非药物治疗方法。但大多数治疗方法缺乏标准的随机对照试验提供确切的证据，尚需要进一步研究检验其有效性及安全性。因此在临床应用时应充分考虑患者个体情况及本人意愿。
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