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摘要：心房颤动是一种常见的快速心律失常，随着年龄的增长发生率也在成倍的增加；心房颤动的发病机制与基础疾病、病理生理、解剖学基质、折返机制、触发与驱动及基因多态性有关；而心房颤动的基因多态性具有较大的研究价值，目前国内、国外大多数学者对心房颤动的基因多态性有较多的研究；旨在基因学上为心房颤动的治疗提供新的方法。
关键词：心房颤动；基因；多态性；遗传学
本文引用格式：刘江,苏晓灵.心房颤动与基因多态性相关研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(66):118,120.
0引言
心房颤动（房颤）是世界上最常见的心律失常，影响到全世界3400万人[1]。房颤有很高的发病率和死亡率，可导致心脏血栓栓塞、脑梗塞及心力衰竭等风险。目前药物及手术治疗方法仍然不足，未能针对疾病的特定机制。房颤的发生机制主要包括心房因素、电生理机制及遗传倾向；在心房因素中结构重构引起肌束间电传导失偶联和局部传导障碍，从而促进房颤的发生与维持。而在电生理因素中，包括局灶机制及多子波折返理论；由于局灶起源的异位激动涉及触发活动和折返，易引起房颤的发生；而多子波折返理论，房颤波易形成碎裂波，产生新的子波，只要子波数量足够多，则房颤越容易发生。房颤有家族遗传倾向，特别是年轻时发生的房颤。而目前房颤的遗传机制尚不清楚，本文就房颤的发生与相关基因多态性的研究进行如下综述。
1心房颤动与钾离子通道相关基因
1.1心房颤动与KCNQ1基因
Chen等人[2]研究表明，该基因定位于染色体11p15.5，KCNQ1基因的亚基被认为是高危基因，且编码心脏慢延迟整流钾通道。该基因与先天性长QT综合征的第一个遗传位点相同。测序研究显示核苷酸418从腺嘌呤到鸟嘌呤的一个错义突变。这种错义突变导致丝氨酸在140位的氨基酸发生变化。该突变体基因在COS7细胞中与水貂基因共同表达，表明该突变能显著增加IKs电流密度[3]。因此，具有功能增益效应的KCNQ1基因突变是导致房颤的原因之一。据推测，IKs上的功能增益会缩短动作电位持续时间和心房不应期，从而促进房颤的发生、发展[4,5]。这项观察意味着IKs在房颤中起着重要作用，IKs阻滞剂可能是治疗部分房颤的有效方法。
1.2心房颤动与KCNE2基因
Yang等[6]研究发现了另一个钾通道亚基KCNE2的21q22房颤基因位点。突变涉及KCNE2基因第79核苷酸的胞嘧啶向胸腺嘧啶的转变。这导致精氨酸取代半胱氨酸的残基27（R27C）。KCNE基因家族编码的小蛋白质作为几个电压门控阳离子通道的亚基[7]。KCNE2编码MiRP1[8],即延迟整流电流（IKR）和KCNQ1-KCNE2通道的快速分量的亚基，后者产生背景钾电流。功能分析还揭示了一种功能增益效应，它可能导致动作电位持续时间的缩短，并促进房颤持续发生[4,5]。
1.3心房颤动与KCNJ2基因
由于野生型Kir2.1在小鼠诱发房颤中过度表达[9]，Xia等[10]研究了30个中国房颤家族的KCNJ2突变，KCNJ2编码Kir2.1通道，介导心脏内向整流钾电流（IK1）。在一个家系中，Kir2.1基因93位（V93I）出现了一个从缬草碱到异亮氨酸的突变。对V93I突变的功能分析也显示了Kir2.1电流的功能增益效应，这可能再次导致动作电位持续时间的缩短，并有利于房颤的发生。在房颤患者的心房标本中也发现了Kir2,1通道的表达增加[11-13]。
1.4心房颤动与KCNH2基因
Hong等[14]人发现一个短QT综合征家族，其中3名成员出现房颤，他们发现KCNH2基因在核苷酸1764处出现错义突变，胞嘧啶替代鸟嘌呤，在残基588处出现赖氨酸到天冬氨酸突变（N588K）。KCNH2编码HERG蛋白及心脏IKR通道的亚单位，这也有助于心脏动作电位的复极。对所有N588K突变的患者进行程序化电刺激，显示出明显的心房和心室不应期，并可诱发房颤和室颤。因此，突变赋予IKR的功能增益，能够有效缩短心房不应期。
经过上述研究表明，目前讨论的已鉴定基因都编码钾通道亚基，突变使功能增益，导致缩短心房动作电位持续时间和心房有效不应期，从而促进房颤的发生与发展。钾通道在房颤的发病机制中起着重要作用，为开发治疗房颤的新药提供了特定的靶点。
2心房颤动与钠通道亚基因
心肌钠通道（SCN5A）是治疗心律失常I类药物的靶点。Chen等[15]人通过157例房颤患者与314例对照组对比发现SCN5A基因H558R氨基酸多态性的一个常见功能的缺失与非家族性房颤有关；R558等位基因在房颤中更为常见。据相关研究表明[16]，钠通道电流的减小可能会导致0相去极化的上升速度减慢，传导速度降低，从而使传导脉冲波长变短。波长越短，心房中的小波越多，房颤越容易发生。
3心房颤动与肌浆网钙ATP酶（SERCA2）调节蛋白基因
Sarcolipin（SLN）是一种31氨基酸的蛋白质，是磷酰胺的同源肽，SLN和磷酰胺一样，是SERCA2a的有效抑制剂。然而，它在心房肌细胞中的高表达要比磷酰胺要高[17]。Nyberg等[18]人首次研究了SLN基因变异与房颤之间的关系；研究显示对147例房颤患者和92例正常组基因组进行排序，编码序列中未发现突变和多态性；一种多态，鸟嘌呤到胞嘧啶的易位在启动子区发现65例，G等位基因频率为0.48。该基因多态性在房颤组与对照组之间的基因型分布有显著差异。
4心房颤动与肾素-血管紧张素系统(RAS)基因
房颤与心房RAS激活有关，血管紧张素Ⅱ诱导心房纤维化，这可能导致传导异质性增加，发生传导阻滞并诱发房颤[19,20]。RAS基因多态性影响血管紧张素Ⅱ水平，除了对心房的促纤维化作用，还发现血管紧张素Ⅱ通过增加造孔表达而增强L型钙电流。L型钙电流的增加在诱导心房复极的动态空间离散中起着关键作用，导致心房传导阻滞和诱发房颤。
5小结
经上述相关研究表明，房颤的发生与发展与基因多态性有着重要的关联；房颤更多新的治疗方法还需在基因学上进一步探索，期望能够为房颤患者带来更多希望。
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