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摘要：糖尿病（DM）呈全球流行趋势，在发展中国家尤为显著。并已迅速成为全世界最普遍的慢性疾病之一，它带来的健康问题和经济负担都是巨大的。心血管疾病（CVD）与2型糖尿病（T2DM)之间存在密切联系，是T2DM患者死亡最常见的原因。肥胖、高血压和血脂异常等心血管危险因素在T2DM患者中非常常见，使他们患心脏事件的风险增加。此外，许多研究发现与糖尿病相关的生物学机制可独立增加糖尿病患者的CVD风险。更年期是女性生殖生命的终结，是卵巢老化的结果。它的特点是内源性雌激素浓度显著降低，并伴随着体重、脂肪重新分布、能量消耗以及胰岛素分泌和敏感性的改变等，这些都容易导致T2DM的发生和发展。而女性在绝经前心血管疾病发病率明显低于男性，绝经后逐渐赶超男性。因此，本综述旨在探讨女性T2DM患者，雌激素水平与CVD的相关性分析。
关键词：2型糖尿病；雌激素；心血管疾病
本文引用格式：李书佩,梁立峰.女性2型糖尿病、雌激素水平与心血管疾病的相关性分析[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(66):96-97.
0引言
流行病学和临床研究报道了T2DM作为女性心血管疾病(CVD)危险因素的重要性[1]。此外，有研究报道，有CVD家族史的T2DM女性患者继发性CVD事件发生率高于无糖尿病患者[2]。因此，女性2型糖尿病患者应注意并预防CVD。而雌激素是一种重要的性激素，在糖尿病及心血管疾病中均发挥重要作用，影响女性的健康问题。
12型糖尿病和雌激素
雌激素能够影响多种组织，在脂肪组织中，能降低脂肪酸摄取和脂肪生成，减少脂肪积累，并且它们能够通过抑制脂蛋白活性来减少脂肪分解，最终减少脂肪细胞肥大和异位脂质积累；在骨骼肌中，雌激素降低脂肪酸摄取，增加脂肪酸氧化并增加儿茶酚胺刺激的脂肪分解。此外，雌激素还在骨骼肌和肝脏中维持胰岛素的作用，通过保护胰腺β细胞免受氧化应激、淀粉样蛋白多肽毒性、脂毒性和细胞凋亡等的影响，从而增强葡萄糖刺激的胰岛素的生物合成；在巨噬细胞中，降低组织炎症并改善外周组织胰岛素敏感性。在下丘脑，它们通过直接作用和瘦素、神经肽-1-NPY介导的作用来减少食物摄入。通过刺激身体活动和产热以及调节体脂分布来增加能量消耗，最后，作用于细胞核，雌激素可减少食物的摄入量等。
2型糖尿病(T2DM)是一种多因素的疾病，是遗传因素和环境因素共同作用的结果。在动物模型中，切除动物卵巢可导致内脏肥胖和代谢综合征的发生。体外实验表明，雌激素对骨骼肌、胰腺、脂肪组织和中枢神经系统均具有代谢作用。特别是低水平的雌激素往往会对身体脂肪的分布和积累、食欲、能量消耗、胰岛素分泌和葡萄糖稳态等产生不利的影响，是导致出现2型糖尿病的关键因素[3-4]。在动物实验中，显示雌激素能增加动物肌肉细胞内葡萄糖的转运和利用[5]。雌激素通过葡萄糖转运体易位调控胰岛素诱导的大鼠骨骼肌中葡萄糖的转运，在卵巢切除的大鼠中，胰岛素刺激的葡萄糖转运体4向细胞膜的易位减少，骨骼肌糖原合成酶表达减少，均可导致机体对胰岛素的敏感性下降[6]。最近，有几篇报道揭示了雌二醇在调节能量代谢中的作用，雌激素可以提高肝脏对胰岛素的敏感性,刺激胰岛素的合成,防止β细胞在骨骼肌细胞中的凋亡和改善胰岛素抵抗[7]，雌二醇主要通过雌激素受体(ESR1、ESR2和g蛋白偶联细胞表面受体)来发挥生理功能[8]，其中雌激素受体1(ESR1)广泛表达于脂肪组织、骨骼肌、肝脏和免疫细胞等部位，它是一种配体激活的转录因子，调控多种靶组织中的大量基因。据动物研究报道，敲除ESR1基因的雄性和雌性小鼠均出现代谢综合征的特征，如脂肪酸氧化受损引起的肥胖，葡萄糖耐受不良、胰岛素敏感性下降等导致的糖尿病[9]。雌激素除了与经典受体结合作用于基因组，防止胰岛B细胞凋亡，使其分泌的胰岛素增加，进而降低血糖外，雌激素还可以与非典型的受体结合，通过众多级联反映促进胰岛素分泌，增加胰岛素的敏感性。与同龄男性相比,绝经前女性表现出较高的胰岛素敏感性,减少2型糖尿病的发病，而绝经后，可出现腹型肥胖和胰岛素抵抗，从而导致T2DM的患病风险明显增加。
2 2型糖尿病和心血管疾病
CVD仍然是T2DM患者致残和死亡的主要原因。T2DM和CVD之间的关系是复杂和多方面的,其中肥胖、高血压和血脂异常等心血管危险因素在DM患者中较为常见。
2.1肥胖
肥胖在T2DM患者中非常常见，并且与CVD风险增加有关。糖尿病和肥胖与随后的CVD，一个可能的联系机制是低级别炎症[10]。糖尿病和胰岛素抵抗与脂肪组织中多种细胞因子的过度表达有关，包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素(IL-1、IL-6)、瘦素、抵抗素McP-1、纤溶酶原激活剂抑制物-1（PAI-1）、纤维蛋白原和血管紧张素II[11]。这些细胞因子的过度表达导致炎症和脂质积累增加，对血管产生有害影响，从而导致内皮功能障碍、心肌梗死和心肌病(CMP)的发生[12]。糖尿病患者的c反应蛋白(CRP)水平升高，可能导致内皮功能障碍。许多研究表明，CRP会影响内皮细胞一氧化氮(NO)和前列环素的生成，而这两种物质对血管顺应性至关重要。CRP还可增加氧化型低密度脂蛋白在冠状动脉壁上的摄取，从而可能导致内皮功能障碍和粥样硬化斑块的形成[13]。糖尿病患者体内脂联素的产生也减少，这可能导致内皮功能降低[14]。脂联素通过增加NO的产生和减少粘附分子的表达以减少内皮功能障碍。脂联素还可以抑制LDL氧化，在动脉粥样硬化过程中发挥保护作用[15]。动脉粥样硬化斑块的增加会提高糖尿病患者心肌梗死的风险。
2.2高血压
糖尿病患者的高血压与糖尿病肾病（DN）的发生密切相关[16]。DN使肾脏细胞受到高血糖的刺激，产生体液介质、细胞因子和生长因子等，这些因子的产生常常导致糖尿病患者肾小球结构的改变，如肾小动脉硬化（主要是传出动脉硬化）、细胞外基质的胶原沉积增加以及肾小球基底膜的通透性增加等[15]这些结构的变化增加了肾小球滤过压，导致出现微量白蛋白尿，继发肾素-血管紧张素系统（RAAS）的代偿性激活[17]。RAAS的慢性激活经常发展为高血压，增加了肾小球的压力并对糖尿病患者的肾单位造成损伤。如不加以治疗，DN可发展为肾病综合征，其特征为大量蛋白尿，低蛋白血症、高度水肿和高脂血症，这可能会增加糖尿病肾病患者出现CVD的风险[18]。
2.3血脂异常
糖尿病患者发生血脂异常的也风险增加。这种联系的一个潜在机制是胰岛素抵抗导致脂肪细胞中游离脂肪酸的释放增加。高水平的游离脂肪酸促进甘油三酯的产生，从而刺激载脂蛋白B（ApoB）和极低密度脂蛋白（VLDL）的分泌。高水平的ApoB和VLDL都与CVD风险的增加有关，另外，高胰岛素血症还会导致高密度脂蛋白（HDL）水平的降低[19-21]。高血糖可能会使糖基化终产物产生增加，降低血管顺应性，促进动脉粥样硬化的发展，从而对脂蛋白（特别是LDL和VLDL）产生负面影响[22]。血液循环中高水平的游离脂肪酸和甘油三酯，增加了对ApoB和VLDL的刺激，降低了HDL和脂蛋白修饰作用，这些都在DM患者中得到了认可，并导致糖尿病患者CVD的患病率增高。
3雌激素和心血管疾病
雌激素对多种组织、器官和系统的影响，远超过生育能力，尤其是雌激素对心血管系统的影响，缺乏雌激素会导致动脉粥样硬化和心血管疾病的发病率增加，尤其是绝经后妇女。CVD仍然是女性发病率和死亡率的主要原因[23]。卵巢功能下降和CVD之间的关系十分复杂的,因为围绝经期总是伴随着重要的血管系统的变化、身体脂肪的重新分布、血压及血脂水平的变化等,这些因素均增加了CVD的风险[24-25]。有研究发现，雌激素在动脉粥样硬化的不同时期，分别有着不同的作用，在早中期雌激素通过减少LDL的沉积，也可能通过HDL加强对胆固醇的清除作用，抑制平滑肌细胞增生及胆固醇脂在血管壁的沉积从而发挥心血管的保护作用，在晚期则通过促进血管内凝血功能并抑制纤溶系统加速已存在的复合病变的进程。
雌激素可作用于血管内皮细胞和平滑肌细胞，抑制细胞增殖并诱导血管舒张[26]。雌激素也可以影响肝细胞，通过提高高密度脂蛋白(HDL)和甘油三酯水平，降低低密度脂蛋白(LDL)和血浆总胆固醇，降低冠心病风险[27-28]。雌二醇主要通过雌激素受体发挥生理功能，雌激素受体分为：ERα和ERβ，它们编码基因不同，故在组织、结构及功能分布上也存在一定差异。在动脉粥样硬化进程中，血管内皮细胞、平滑肌细胞、巨噬细胞及T淋巴细胞等均起重要作用，而ERα和ERβ在这些细胞中均有表达，但研究发现雌激素的血管保护作用主要是由ERα介导的，通过激活特定的血管平滑肌，抑制平滑肌肌细胞迁移来发挥作用[29-30]。
综上所述，女性随着体内雌激素水平的降低，患2型糖尿病的风险逐渐增高，而女性T2DM患者绝经后，胰岛素抵抗会进一步加重，导致血糖控制不理想，同时在低雌激素状态及糖尿病的双重作用下CVD的风险迅速升高。这对绝经后女性尤其是合并T2DM患者予以小剂量的雌激素替代治疗对其稳定血糖及心血管方面均可产生有益的影响。但雌激素与其他性激素的相互作用和对心血管疾病的影响以及雌激素使用的剂量、途径及副作用等许多问题仍有待进一步的探讨和研究。雌激素替代治疗对CVD的利弊目前尚无定论，是否将雌激素替代治疗应用于CVD的防治需更多大型临床试验及循证医学的证据。
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