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摘要：脑栓塞是导致人类急性死亡的一大原因，具有起病急、进展迅速，存在高致残率、死亡率，给患者的生活质量造成及其严重的影响，严重危害人类健康。随着人口老龄化，房颤导致脑栓塞患者的发病率逐年上升，然而房颤的发病机制仍不清楚。随着分子生物学的发展和人类基因组学的发展，国内外很多专家已经从基因层面分析房颤的发病机制，认识到基因多态性与房颤所致脑栓塞的关系。本文就肾素-血管紧张素系统基因多态性、C反应蛋白基因多态性、β-纤维蛋白原基因455G/A多态性、于细胞色素P4502C19(CYP2C19)rs2108622多态性、rs2200733多态性与心房颤动致脑栓塞的相关研究进展综述如下。
关键词：房颤；脑栓塞；基因多态性；综述
本文引用格式：王红霞,彭颜晖.房颤致脑栓塞相关基因多态性研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(66):94-95.
Development of Gene Polymorphisms Related to Cerebral Embolism Induced by Atrial Fibrillation
WANG Hong-xia1,2,PENG Yan-hui2*
(1.Xinjiang Medical University,Urumqi Xinjiang;2.Department of Neurology,Sixth Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University,Urumqi Xinjiang)
ABSTRACT:Cerebral embolism is a major cause of acute death in humans.It has the characteristics of acute onset,rapid progress,high disability rate and mortality rate,which has serious impact on the quality of life of patients and seriously endangers human health.With the aging of the population,the incidence of cerebral embolism caused by atrial fibrillation is increasing year by year.However,the pathogenesis of atrial fibrillation is still unclear.With the development of molecular biology and human genomics,many experts at home and abroad have analyzed the pathogenesis of atrial fibrillation from the genetic level,and recognized the relationship between gene polymorphism and cerebral embolism caused by atrial fibrillation.In this review,we summarized the research progress of renin-angiotensin system gene polymorphism,C-reactive protein gene polymorphism,beta-Fibrinogen gene 455G/A polymorphism,cytochrome P4502C19(CYP2C19)rs2108622 polymorphism,rs2200733 polymorphism and atrial fibrillation-induced cerebral embolism.
KEY WORDS:Atrial fibrillation;Cerebral embolism;Gene polymorphisms;Review
0引言
脑栓塞是指各种栓子随血流进入颅内动脉导致血管腔急性闭塞或严重狭窄引起相应供血区脑组织发生缺血坏死及功能障碍的一组临床综合征，心房颤动（AF）是临床中最常见的持续性心律失常，心房颤动发生时快速、无序的心房电活动造成左心房和左心耳血流速度减慢、形成涡流，损伤心房壁并启动凝血系统，局部凝血因子、红细胞和血小板浓度升高，促使左心房内附壁血栓形成[1]。附壁血栓脱落后随血流到达脑动脉，阻塞脑动脉，造成该血管供血区脑组织坏死，出现瘫痪、失语等症状，严重者可危及生命[2]。研究表明心源性脑栓塞约占脑栓塞的60%-75%，心房颤动患者脑卒中患病率为12.95%，是非心房颤动人群的5倍，是心源性脑栓塞的首位病因[3]。近年来基因多态性在房产致脑栓塞的发病中的研究越来越多。
1肾素-血管紧张素系统基因多态性对房颤发生脑栓塞的影响
Chia-Ti Tsai[4]在对712名房颤患者进行纵向随访10年的前瞻性研究中对肾素-血管紧张素系统基因的8个多态性基因进行基因分型，研究表明血管紧张素原基因启动子中携带G-6等位基因的患者比非携带G-6等位基因患者更容易发生脑卒中（RR=2.54,95%CI[1.26-5.12]，P=0.009））。在单倍型分析中，含有-217G/-6G的血管紧张素原基因启动子单倍型与最高启动子活性相关，与卒中风险增加有关（P=0.004），G-217/G-6单倍型携带者比非携带者更容易发生脑卒中（RR=2.78,95%CI[1.37-5.64]，P=0.003）。综上显示肾素-血管紧张素系统中G-6等位基因，-217G/-6G单倍型基因与房颤发生脑卒中明显相关。RubattuS[5]等在一项对215例脑栓塞患者和236个对照的RAAS基因的等位基因和基因型频率研究中发现C1166/AT1基因等位基因变体与脑栓塞有明显关联。saidisS[6]在一项对329名突发性卒中患者和444名对照者的病例对照研究中展开对肾素C-4063T和血管紧张素原（AGT）T174M，AGTM235T和AGTA-6G多态性与动脉粥样硬化性缺血性卒中的关系的研究，结果表明：AGT235T和AGT-6G等位基因以及AGT235T/T，AGT-6A/G和AGT-6G/G基因型频率在房颤致脑栓塞患者中表达更高，进行多元回归分析发现AGT174T/235M/-6A，AGT174T/235T/-6G，AGT174T/235T/-6A和AGT174M/235T/-6A单倍型与卒中风险增加显着相关，表明AGT基因多态性与房颤致脑栓塞的发生有相关性。Anna[7]等在一项巢式病例对照研究中，通过对275名既往没有严重伴随疾病且在随访期间首次发生脑栓塞的研究对象和549名年龄、性别和住所与之相匹配的对照组进行分析，研究血管紧张素III型受体（AT1R）基因的A1166C多态性和血管紧张素转化酶基因的功能性插入/缺失多态性与脑栓塞的关系，结果显示与具有AC和CC基因型的个体相比，具有AT1R基因的AA基因型的个体患缺血性脑卒中的风险增加OR=1.60；P=0.005）,血管紧张素转换酶插入/缺失多态性的D等位基因与脑卒中发生的风险增加相关（RR=1.58;P=0.014）。
2C反应蛋白基因多态性对房颤发生脑栓塞的影响
炎症因子是心房颤动发生的危险因素，C反应蛋白是肝脏合成的急性期炎症反应蛋白，其水平可以反应房颤患者机体炎症反应程度，研究证明C反应蛋白是房颤发生的最重要的炎症标志物之一，是心房颤动发生的独立危险因素，C反应蛋白不仅与房颤发生有关系，还会增加房颤患者发生血栓栓塞性脑卒中的风险[8]。目前许多证据表明C反应蛋白在房颤的病理生理学中起重要作用，Sheng[9]等通过对725名房颤患者进行10年以上的纵向随访，研究了C-反应蛋白（CRP）基因对心房颤动患者脑栓塞风险的影响，研究结果表明，CRP水平较高的患者更容易发生血栓栓塞性卒中（RR=2.27,95%CI 1.08-4.81），携带A-390或T-390等位基因的患者CRP水平较高（3.35±2.71 vs 2.43±2.00 mg/L），表明具有CRP基因的A-390/T-390等位基因的患者更有可能发生缺血性脑栓塞。Dawood[10]，在一项对25,841名研究对象平均随访8.3年的队列研究中得出较高水平的高敏C反应蛋白（hs-CRP）与总体卒中风险增加相关（HR=1.30,95%CI 1.10,1.54），更高水平的hs-CRP与没有房颤的研究对象的卒中事件相关（HR 1.31,95%CI 1.09-1.57）。表明hs-CRP可以作为房颤患者脑栓塞和非房颤患者脑栓塞的的鉴别，但是与房颤所致脑栓塞不相关。Gregory Y.H.Lip[11]等通过对从每日口服阿斯匹林325mg的心房颤动卒中预防III临床的受试者中招募的880名心房颤动患者进行研究，结果表明脑栓塞中度至高度风险的患者CRP水平最高（P<0.001），表明在心房颤动患者中，CRP与卒中风险呈正相关，与卒中危险因素和预后（死亡率，血管事件）有关。
3β-纤维蛋白原基因455G/A多态性与心房颤动伴心源性卒中相关
血浆纤维蛋白原是由2组完全对称的分子构成,每一组分子包含3条多肽链：Aα、Bβ和γ。纤维蛋白原包括α纤维蛋白原(血浆纤维蛋白原A)、β纤维蛋白原(血浆纤维蛋白原B)和γ纤维蛋白原，纤维蛋白原β链的合成是血浆纤维蛋白原合成的限速步骤,因此编码β链的基因被认为是影响血浆纤维蛋白原水平的主要基因。国内外研究发现的β纤维蛋白原基因多态性达10余种,β-455 G/A是β纤维蛋白原基因多态性中发现最早、研究最多的位点。多数研究发现，β纤维蛋白原基因的-455A等位基因与血浆纤维蛋白原水平升高相关,认为A等位基因与血浆纤维蛋白原升高成正相关。流行病学资料亦证实,血浆纤维蛋白原水平升高与缺血性心脑血管疾病的发病相关[12]，Hu X[13]等使用GenomeLab SNPstream基因分型平台对479名患有心源性卒中（CES）和580名患有心房颤动的患者进行基因分型，证明FGB 455G/A与房颤患者心源性卒中风险增加独立相关，并且在添加剂、显性和隐性模型中Bonferroni校正后仍然显着相关，OR分别为1.548（95%CI，1.251-1.915，P=0.001）、1.588（95%CI，1.226-2.057，P=0.003）和2.394（95%CI,1.357-4.223，P=0.015），与基因型为GG型的患者相比，A等位基因患者的血浆纤维蛋白原水平显着升高（3.29±0.38 mg/dl vs.2.87±0.18 mg/dl，P<0.001），发现FGB455G/A的A等位基因通过升高血浆纤维蛋白原水平成为AF患者心源性脑卒中的危险因素。Lian Gu[14]在一项关于β-455 G/A在缺血性脑卒中和冠心病的荟萃分析表明β-455G/A基因型与发生缺血性脑卒中和冠心病具有显著关联，是发生缺血性脑卒中和冠心病的危险因素，上述结果证明FGB 455 G/A基因多态性与房颤患者缺血性脑卒中具有相关性。
4细胞色素P4502C19(CYP2C19)rs2108622基因多态性与心房颤动患者缺血性卒中的早期风险有关Colàs-Campàs[15]等在一项研究维生素K拮抗剂（VKAs）治疗非瓣膜性心房颤动（NV-AF）患者以预防缺血性脑卒中（IS）的研究中，对一组发生IS后接受VKA治疗非瓣膜性房颤患者进行基因分型，从连续监测的356名IS患者中纳入33名作为研究对象，通过基因分型发现，细胞色素P4502C19(CYP2C19)rs2108622 AA基因型与早期缺血性脑卒中显着相关（HR=6.81,95%CI 1.37-33.92，P=0.019），Kaplan-Meier曲线分析也显示早期IS和rs2108622 AA基因型之间的显着关系（Log rank p=0.022），最终结果为CYP4F2基因rs2108622多态性与VKA治疗的NV-AF患者早期IS风险相关。
5 rs2200733多态性是心房颤动相关的心源性卒中的危险因素
rs2200733位于染色体4q25区域内含子中，染色体4q25是房颤患者单核苷酸多态性（SNP）的常见发生区域，rs2200733位点是在该基因座位上发现的许多与房颤高度相关的单核苷酸多态位点中最重要的突变位点。Gretarsdottir[16]等人发现rs2200733位点基因多态性与缺血性脑卒中及房颤发生风险显著相关，且与房颤并发的缺血性脑卒中也明显相关。Marcin Wnuk[17]等研究了SNP rs2200733在染色体4q25上与不同类型的心源性缺血性脑卒中的关系，对428名对照和301名卒中患者进行了基因分型，其中197名（65.4%）有高风险栓塞来源（卒中与房颤相关），结果表明染色体4q25上的SNP rs2200733是与房颤相关的缺血性卒中的危险因素。
随着分子生物学的不断发展，从基因水平研究房颤致脑卒栓塞发生的机制已经成为当前医学发展的重要一环，近年有越来越多的研究表明基因多态性与房颤致脑栓塞发生之间存在一定关联，虽然已经发现一些基因多态性与房颤致脑栓塞的发生有关，关于房颤致脑栓塞发生的基因多态性的认识尚不够全面，目前尚无从全基因层面去衡量基因多态性与房颤致脑栓塞的关系，我们应该认识到，虽然迄今为止所发现的基因多态性不能完全解释房颤发生脑卒中的基因学机制，但我们应该更进一步的进行基因多态性的探究，以发现更多的基因多态性与房颤致脑栓塞发生的关系，为将来早期从房颤患者中识别易发生卒中高风险人群和从基因层面治疗此类疾病奠定基础。
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