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摘要：肠癌是我国常见的恶性肿瘤之一，处于恶性肿瘤死亡率第3位，并且在我国呈现发病的上升趋势。随着微生物学的研究进展，发现肠癌患者组织与大便常规中发生了微生物学改变，包括细菌种类及数量的变化。而越来越的数据显示Fusobacterium nucleatum在肠癌患者中数量存在着巨大的变化，在这篇文章中探讨了Fusobacterium nucleatum在肠癌患者中的变化，证实其作为一种无创手段来发现早期肠癌的可能性及其利用它来提高治疗的有效性。
关键词：肠癌；Fusobacterium nucleatum；化疗；生物标记
本文引用格式：刘琼英,刘松江.Fusobacterium nucleatum在肠癌中诊断及治疗意义[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(66):123-124.
Diagnosis and Treatment of Fusobacterium Nucleatum in Colorectal Cancer
LIU Qiong-ying1,LIU Song-jiang2*
(1.Heilongjiang University Of Chinese Medicine,Harbin Heilongjiang;2.First Affiliated Hospital of Heilongjiang University of Traditional Chinese Medicine,Harbin Heilongjiang)
ABSTRACT:Colorectal cancer is one of the most common malignant tumors in China.It ranks third in the mortality rate of malignant tumors,and shows an upward trend in the incidence of intestinal cancer in China.With the development of microbiology,it has been found that there are microbiological changes in tissue and stool routine of patients with intestinal cancer,including changes in bacterial species and quantity.More and more data show that the number of Fusobacterium nucleatum in patients with colorectal cancer has changed dramatically.In this article,we discuss the possibility of using these changes as a non-invasive method to detect early colorectal cancer and its use to improve the effectiveness of treatment.
KEY WORDS:Colorectal cancer;Fusobacterium nucleatum;Chemotherapy;Biomarkers
0引言
大肠癌包括结肠癌和直肠癌，是我国最常见的恶性肿瘤之一，每年有新患病者约376000人和每年因大肠癌死亡的人数大约191000。虽然随着电子肠镜和体检的普及，在西方发达国家中，大肠癌的发病率已明显的下降，但是在我国由于人口基数大，定期电子肠镜筛查的比率一直很低，因此对早期发现大肠癌很少。目前普遍认为大肠癌的发生与基因突变、饮食、运动等有关，而且基因突变在腺癌的发病中是其主要原因。最近几年随着人体微生物与健康的研究成为热点，癌症与肠道微生物的关系也获得广泛的关注，尤其是与大肠癌的关系。
1正常肠道菌群
人体的肠道是一个复杂的器官，主要由100万亿个微生物组成，包括细菌，真菌，病毒等，而其中细菌占99%。人群的肠道菌群主要由硬壁菌（Firmicutes）、拟杆菌（Bacteroidetes）和放线菌（Actinobacteria）为主组成，肠道中96%-99%是厌氧菌；[1-3]但是也包含着具有潜在致病性的需氧或兼性厌氧菌，以大肠杆菌（Escherichia coli）、肠球菌和少量变形杆菌为主。在粪便中发现的正常细菌群有600多个，这些肠道细菌维形成肠道的生物屏障，发挥着保护宿主的作用。正常的肠道菌群具有：1）保护宿主，防治致病菌侵袭；2）参与物质代谢、营养合成及转化；3）促进免疫成熟；4）促进生长及抗衰老；5）抗肿瘤。
但是，肠道菌群的失衡可能与全身多系统疾病有关，包括胃肠道疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、免疫相关疾病及神经系统疾病等，尤其是与胃肠道疾病关系更为密切，其机制可能与多种原因导致肠道细菌在数量和菌种上发生改变，破坏了稳定的肠道环境及生物屏障有关。肠道细菌的上述作用，不仅在炎症性肠病（IBD）中得到共识，其在胃肠道癌症中的作用也引起了学者的关注。尤其是肠道细菌最集中的肠道。
2大肠癌患者肠道菌群的变化
weisburger和同事通过无菌小鼠的实验，首次发现肠道微生物与大肠癌有关系[4]，但是由于这些菌群不可培养，为进一步研究的困难。最近几年随着检测技术的新发现，对大肠癌患者的粪便及癌组织的研究发现，大肠癌患者的肠道菌群与健康患者的存在着显著的差异。Kostic及其同事利用元基因组测序技术对9列样本的初步检查发现在肠癌患者中梭杆菌（Fusobacterium）和牛链球菌（Streptococcaceae）的数量明显增加。[5]后来的研究进一步证实Streptococcaceae在肠癌患者组织样本中增加，同时检测到Firmicutes、Bacteroidetes和梭状芽胞杆菌（Clostridia）减少。因此在。最初人们发现肠癌与牛链球菌的关系最为密切，但是随着研究的进一步发展，发现越来越多的肠道细菌。对大肠癌患者的粪便与健康健康患者粪便样本、肠癌组织与周围组织及健康患者组织进行分析发现具核杆菌（Fusobacterium nucleatum(F·nucleatum)）、大肠杆菌（Escherichia coli(E.coli)）、脆弱类芽孢菌（Bacteroides fragiles(B.fragilis)）在肠癌患者的数量明显增加[6-8]。而梭状芽胞杆菌(Clostridiales）、粪杆菌（Faecalibacterium）、布氏杆菌（Blautia）、双歧杆菌（Bifidobacterium）相对减少[9]。我国学者对我国结直肠癌患者粪便样本的研究显示：肠球菌（Enterococcus）,埃希氏菌属（Escherichia）,克雷伯菌属（Klebsiella,）链球菌属（Streptococcus）和消化链球菌属(Peptostreptococcus)增加，罗氏菌属(Roseburia)和产丁酸菌减少[10]。
在这些变化中可能与大肠癌有关的主要是Escherichia coli、Bacteroides fragiles、F.Nucleatum明显的数量增加。而在这些细菌中，最近几年额研究集中在F.Nucleatum上，研究显示其在肠癌患者中增加415倍。[5,11]因此在此基础上我们就与肠癌有密切关系的F.Nucleatum细菌进行探讨，探讨其在肠癌患者中早期诊断肠癌、预估患者的预后。
3F.Nucleatum与肠癌机制
具核杆菌（F.nucleatum）是一种革兰氏阳性厌氧菌，其在口腔中常见，最初发现其与口腔的炎症有关。其在肠癌中的作用已经得到共识，F.Nucleatum具体的是如何触进结直肠的发生及发展的机制，目前尚不十分明确。一种可能机制是激活Wnt通路，促进细胞分化。具核杆菌产生两种黏附蛋白：FadA和fap2，FadA与血管内皮Cadherin结合激活B/WNT信号通路，导致细胞的增殖；[12]利用LR4/P-PAK1调节因子，激活B/WNT信号通路。[13]另外一种机制可能与增加肿瘤环境浸润细胞有关。[14]此外，F·nucleatum可能参与肠癌免疫逃逸从而利于肿瘤细胞生长。[15,18]另外研究发现高Fn相关性肠癌患者具有MSI-H、CIMP-H的生物学特征。[16,17]这些生物学特征与肠癌治疗有关。
4F·nucleatum临床应用可能性
在2012年发现与周围临近的组织相比，肠癌组织中F·nucleatum数量明显增多。[19]2013年利用16rRNA发现肠癌患者的粪便中的数量也显著增加，[20]最近一项对肠癌患者粪便研究进一步证实了高F·nucleatum与肠癌的关系。[21]在检测肠癌患者与健康人群中发现，F·nucleatum增加的肠癌患者比数量正常的肠癌患者更易发生淋巴结转移。[19]且F·nucleatum数量高的肠癌患者总的生存期短。[22,23]在这之后，研究者把注意力集中在F·nucleatum的增加是否与肠癌的发展有关。在最初发现Fn数量高的肠癌患者发生淋巴结转移的数量更高（29/39）。[19]但是随后在肝转移灶中同样发现F·nucleatum的数量增加[24]。这些数据证实F·nucleatum不仅与肠癌发生有关，而且与转移有关。
接下来研究者追寻了F·nucleatum是否与肠癌的分期有关，答案是肯定的。最初在一项对腺瘤的研究并未发现F·nucleatum的数量明显增加，但是分化差的腺瘤比分化好的腺瘤F·nucleatum的数量却明显高[25]。该结果在后来的两项研究中也得到证实[26,27]。且对癌前病变及早期肠癌的研究也发现F·nucleatum的数量增加。
[16]对Ⅰ-Ⅱ期患者的粪便样本进行基因检测发现F·nucleatum的数量同样增高[28]。对各期肠癌患者的细菌基因检测发现，Ⅳ期肠癌患者F·nucleatum水平比Ⅰ-Ⅲ的水平明显增高[29]。这些数据表明从早期癌前病变到晚期肠癌F·nucleatum的数量都增加，并且呈逐渐增加的趋势。但是目前这需要进一步大数据支持。
以上结果证实了，F·nucleatum的数量的增加与肠癌的发生及发展有关，F·nucleatum在肠癌患者早期就已经出现的微生物学改变，这为我们通过无创性进行常规细菌检查，早期发现肠癌成为一种可能。并且一项METEA分析演示粪便F·nucleatum的敏感性与特异性分别为71%和76%，而对腺瘤的敏感性及特异性分别为36%和73%[30]。随后一项多中心数据分析也显示了利用F·nucleatum进行肠癌诊断的可行性[31]。
目前，肠癌主要以手术、化疗为主，最新的免疫抑制剂在肠癌的治疗中显示出较差的疗效[32]。化疗的失败是肠癌复发及治疗失败的主要原因，肿瘤化疗抵抗是一个极其复杂的过程。但是在研究肠道细菌导致肠癌的发生的同时，有趣的是还发现肠道细菌参与抗癌的治疗，在此，探讨F·nucleatum在肠癌治疗中的作用，寻找新的有效治疗。F·nucleatum增加与肠癌的治疗也有关。高F·nucleatum数量会减低5-Fu化疗的敏感性[33,34]。通过对肠癌患者化疗后复发的细菌检测发现，复发的患者比未复发的患者F·nucleatum数量明显增高[33]。F·nucleatum可能激活自噬通路[33]，而自噬通路在肿瘤的耐药中占有重要地。因此F·nucleatum可能通过激活自噬通路导致肠癌患者治疗失败，而在其中miR-18a+和miR-4802的选择丢失在其中作用[33]。最近的研究发现F·nucleatum可能通过上调BiRCS的表达导致5-Fu耐药[34]。F·nucleatum通过多种通路导致肠癌化疗药物奥沙利铂、氟尿嘧啶类药物耐药，也许可以利用抑制这些通路提高化疗药物的疗效。
5总结
虽然目前F·nucleatum是如何参与肠癌的发生及发展的机制尚不十分明确，但是利用F·nucleatum的增加来筛查及诊断早期肠癌、中晚期肠癌，预测预后或许不失为一个有效可行的方法；由于在腺瘤及癌前病变中就出现了数量上的变化，因此用于早期的高危人群的筛查成为一种可能；肠癌的治疗依旧停留在手术及化疗阶段，免疫治疗在肠癌中治疗受到限制，尤其是F·nucleatum相关性肠癌对化疗的抵抗导致化疗的失败，因此研究通过阻断F·nucleatum的耐药通路提高化疗的敏感性也许成为可能。肠道细菌在癌症诊断及治疗中的作用尚待我们进一步大研究，也许这将是抗癌治疗的又一大突破。
参考文献
[1]Eckburg PB,Bik EM,Bernstein CN,et al.Diversity of the human intestinal microbial flora[J].Science,2005,308(5728):1635-1638.
[2]Ley RE,Hamady M,Lozupone C,et al.Evolution of mammals and their gut microbes[J].Science,2008,320(5883):1647-1651.
[3]Qin J,Li R,Raes J,et al.A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing[J].Nature,2010,464(7285):59-65.
[4]Weisburger JH,Reddy BS,Narisawa T,et al.Germ-free status and colon tumor induction by N-methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine[J].Proc Soc Exp Biol Med,1975,148:1119-1121.
[5]Kostic AD,Gevers D,Pedamallu CS,et al.Genomic analysis identifies association of Fusobacterium with colorectal carcinoma[J].Genome Res,2012,22(2):292-298.
[6]Viljoen KS,Dakshinamurthy A,Goldberg P,et al.Quantitative profiling of colorectal cancer-associated bacteria reveals associations between fusobacterium spp.,enterotoxigenic Bacteroides fragilis(ETBF)and clinicopathological features of colorectal cancer[J].PLoS One,2015,10(3).
[7]Castellarin M,Warren RL,Freeman JD,et al.Fusobacterium nucleatum infection is prevalent in human colorectal carcinoma[J].Genome Res,2012,22(2):299-306.
[8]Buc E,Dubois D,Sauvanet P,et al.High prevalence of mucosa-associated
E.coli producing cyclomodulin and genotoxin in colon cancer[J].PLoS One,2013,8(2):e56964.
[9]Ahn J,Sinha R,Pei Z,et al.Human gut microbiome and risk for colorectal cancer[J].J Natl Cancer Inst,2013,105(24):1907-1911.
[10]Wang T,Cai G,Qiu Y,et al.Structural segregation of gut microbiota between colorectal cancer patients and healthy volunteers[J].ISME J,2011,6(2):320-329.
[11]Repass J,Maherali N,Owen K;Reproducibility Project:Cancer Biology;Reproducibility Project Cancer Biology.Registered report:Fusobacterium nucleatum infection is prevalent in human colorectal carcinoma[J].Elife,201 6,5:e10012.
[12]Yu T,Guo F,Yu Y,et al.Fusobacterium nucleatum Promotes Chemoresistance to Colorectal Cancer by Modulating Autophagy[J].Cell,2017,170(3):548-563..
[13]Chen Y,Peng Y,Yu J,et al.Invasive Fusobacterium nucleatum activates beta-catenin signaling in colorectal cancer via a TLR4/P-PAK1 cascade[J].Oncotarget,2017,8(19):31802-31814.
[14]Kostic AD,Chun E,Robertson L,et al.Fusobacterium nucleatum potentiates intestinal tumorigenesis and modulates the tumor-immune microenvironment[J].Cell Host Microbe,2013,14(2):207-215.
[15]Gur C,Ibrahim Y,Isaacson B,et al.Binding of the Fap2 protein of Fusobacterium nucleatum to human inhibitory receptor TIGIT protects tumors from immune cell attack[J].Immunity,2015,42(2):344-355.
[16]Ito M1,Kanno S1,Nosho K1,Sukawa Y2,Association of Fusobacterium nucleatum with clinical and molecular features in colorectal serrated pathway[J].Int J Cancer,2015,137(6):1258-68.
[17]Park HE,Kim JH,Cho NY,et al,Intratumoral Fusobacterium nucleatum abundance correlates with macrophage infiltration and CDKN2A methylation in microsatellite-unstable colorectal carcinoma[J].Virchows Arch,2017,471(3):329-336.
[18]Wu Y,Wu J,Chen T,et al.Fusobacterium nucleatum Potentiates Intestinal Tumorigenesis in Mice via a Toll-Like Receptor 4/p21-Activated Kinase 1 Cascade[J].Dig Dis Sci,2018,63(5):1210-1218.
[19]Castellarin M,Warren RL,Freeman JD,et al.Fusobacterium nucleatum infection is prevalent in human colorectal carcinoma[J].Genome Res,2012,22(2):299-306.
[20]Ahn J,Sinha R,Pei Z,et al.Human gut microbiome and risk for colorectal cancer[J].J Natl Cancer Inst,2013,105(24):1907-1911.
[21]TunsjøHS,Gundersen G,Rangnes F,et al.Detection of Fusobacterium nucleatum in stool and colonic tissues from Norwegian colorectal cancer patients[J].Eur J Clin Microbiol Infect Dis,2019,38(7):1367-1376.
[22]Mima K,Nishihara R,Qian ZR,et al.Fusobacterium nucleatum in colorectal carcinoma tissue and patient prognosis[J].Gut,2016,65(12):1973-1980.
[23]Yan X,Liu L,Li H,et al.Clinical significance of Fusobacterium nucleatum,epithelial-mesenchymal transition,and cancer stem cell markers in stage III/IV colorectal cancer patients[J].Onco Targets Ther,2017,10:5031-5046.
[24]Bullman S,Pedamallu CS,Sicinska E,et al.Analysis of Fusobacteriumpersistence and antibiotic response in colorectal cancer[J].Science,2017,358(6369):1443-1448.
[25]Flanagan L,Schmid J,Ebert M,et al.Fusobacterium nucleatum associates with stages of colorectal neoplasia development,colorectal cancer and disease outcome[J].Eur J Clin Microbiol Infect Dis,2014,33(8):1381-1390.
[26]Saito K,Koido S,Odamaki T,et al.Metagenomic analyses of the gut microbiota associated with colorectal adenoma[J].PLoS One,2019,14(2):e0212406.
[27]Bundgaard-Nielsen C,Baandrup UT,Nielsen LP,et al.The presence of bacteria varies between colorectal adenocarcinomas,precursor lesions and non-malignant tissue[J].BMC Cancer,2019,19(1):399.
[28]Yu J,Feng Q,Wong SH,et al,Metagenomic analysis of faecal microbiome as a tool towards targeted non-invasive biomarkers for colorectal cancer[J].Gut,2017,66(1):70-78.
[29]Yamaoka Y,Suehiro Y,Hashimoto S,et al.Fusobacterium nucleatum as a prognostic marker of colorectal cancer in a Japanese population[J].J Gastroe nterol,2018,53(4):517-524.
[30]Zhang X,Zhu X,Cao Y,et al.Fecal Fusobacterium nucleatum for the diagnosis of colorectal tumor:A systematic review and meta-analysis[J].Cancer Med,2019,8(2):480-491.
[31]Peng BJ,Cao CY,Li W,et al.Diagnostic Performance of Intestinal Fusobacterium nucleatum in Colorectal Cancer:A Meta-Analysis[J].Chin Med J(Engl),2018,131(11):1349-1356.
[32]Kather JN,Halama N,Jaeger D.Genomics and emerging biomarkers for immunotherapy of colorectal cancer[J].Semin Cancer Biol,2018,52(Pt 2):189-197.
[33]Yu T,Guo F,Yu Y,et al.Fusobacterium nucleatum Promotes Chemoresistance to Colorectal Cancer by Modulating Autophagy[J].Cell,2017,170(3):548-563.
[34]Zhang S,Yang Y,Weng W,et al.Fusobacterium nucleatum promotes chemoresistance to 5-fluorouracil by upregulation of BIRC3 expression in colorectal cancer[J].J Exp Clin Cancer Res,2019,38(1):14.
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