SCI论文（www.lunwensci.com）:
摘要：复发性流产在育龄期妇女中发病率大约为5%，属中医“滑胎”范畴。目前认为血栓前状态易导致复发性流产病人异常高凝状态，而高凝状态会干扰正常胎盘血管形成、胎儿发育和妊娠进程，导致胎儿生长受限、妊娠失败。同时又有学者提出心理压力会引发一系列神经免疫反应，破坏免疫系统，是诱发不良妊娠结局的主要原因。现代医学多采用低分子肝素或联合口服阿司匹林进行抗凝治疗，同时对患者进行心理干预，而中医多采用补肾活血、疏肝解郁的方式，对治疗本病具有高效，安全的特点，可根据患者的症状随症加减。
关键词：血栓前状态；复发性流产；情志；抗凝；补肾活血疏肝；综述
本文引用格式：孙可心,满玉晶,金文婷,等.血栓前状态复发性流产合并情志异常中西医治疗进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(63):127-128.
Progress of Chinese and Western Medicine Treatment for Recurrent Prethrombotic Abortion with Abnormal Mood
SUN Ke-xin,MAN Yu-jing*,JIN Wen-ting,XU Xue,WANG Li-jing,WANG Shuo
(Heilongjiang University of Traditional Chinese Medicine,Harbin Heilongjiang)
ABSTRACT:The incidence of recurrent abortion in women of reproductive age is about 5%,belonging to the category of“slippery fetus”of traditional Chinese medicine.At present,it is believed that prethrombotic state can easily lead to abnormal hypercoagulability in patients with recurrent abortion,which will interfere with normal placental angiogenesis,fetal development and pregnancy process,leading to fetal growth restriction and pregnancy failure.At the same time,some scholars proposed that psychological stress would trigger a series of neuroimmune reactions and destroy the immune system,which was the main reason for inducing adverse pregnancy outcomes.Modern medicine mostly adopts low-molecular weight heparin or oral aspirin for anticoagulant treatment and psychological intervention for patients at the same time,while traditional Chinese medicine mostly adopts the way of invigorating kidney and blood circulation,soothing liver and relieving depression,which has the characteristics of high efficiency and safety for the treatment of this disease and can be added or reduced according to the symptoms of patients with symptoms.
KEY WORDS:Prethrombotic state;Recurrent abortion;Modern;Anticoagulation;Tonifying kidney;Activating blood and soothing liver;Reviewed in this paper
0引言
复发性流产(recurrentspontaneousabortion,RSA)是指与同一性伴侣连续遭受2次或2次以上在妊娠20周前的胎儿(体重≤500g)丢失者[1]，属中医“滑胎”“胎漏”“胎动不安”范畴。育龄期妇女的发病率大约为5%[2]，连续两次损失后流产的风险为17%至25%，连续三次损失后第四次怀孕的风险在25%至46%之间[8]。血栓前状态、心理因素、免疫紊乱、遗传因素、感染因素、内分泌异常、环境因素、年龄因素等[3]，均可导致复发性流产的发生，甚至还有不明原因复发性流产。因免疫因素可导致RSA的发生，而Wohleb[13]又提出心理压力会引发一系列神经免疫反应，破坏免疫系统，是诱发不良妊娠结局的主要原因。且Mevorach-Zussman等[10]发现所有复发性流产的女性都表现出轻度至中度的焦虑水平，表现出焦虑、抑郁等情绪。遂应密切关注PTS反复自然流产患者的心理情况，并注意引导和开解他们。
1西医病因病机
RSA是育龄期妇女的常见疾病，其病因复杂。目前认为血栓前状态(prethrombotic state，PTS)易导致复发性流产病人异常高凝状态，导致胎盘微血栓的形成、绒毛梗死及蜕膜血管纤维素样坏死,使胚胎缺血缺氧,最终导致胚胎发育不良或死亡,发生自然流产[4]。高凝状态会干扰正常胎盘血管形成、胎儿发育和妊娠进程，导致胎儿生长受限、妊娠失败。现代研究表明[5]：获得性和遗传性血栓形成倾向都与复发性流产相关，其中抗心磷脂综合征是已知对妊娠有直接不良影响的血栓形成倾向，而遗传性血栓形成因子如凝血因子V Leiden突变，高同型半胱氨酸血症突变，凝血酶原基因突变（PT 20210A）以及天然抗凝血剂蛋白C，蛋白S和抗凝血酶的缺乏皆与反复流产有关[8]。Mourad Assidi[7]等人对171位复发性流产患者进行细胞遗传学分析，数据分析显示，因子V Leiden和凝血酶原A20210G等位基因多态性与复发性流产的较高患病率显著相关。
凝血因子V Leiden基因突变在大约5%的RSA群体中发现，并且该突变导致20-30%的静脉血栓栓塞事件。是由于腺嘌呤506鸟嘌呤（A506G）突变引起的对活化蛋白C的抗性，削弱了其降解速度，从而使静脉血栓栓塞风险增加。
高同型半胱氨酸血症基因突变：血浆同型半胱氨酸浓度增加会造成血管损伤，影响其表面的多种凝血因子，形成凝血的环境，是血栓形成的危险因素。其中亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）中胞嘧啶677胸腺嘧啶（C677T）突变导致同型半胱氨酸向甲硫氨酸转化的主要甲基供体：5-甲基四氢叶酸的合成减少，从而使血浆同型半胱氨酸浓度增加。同时同型半胱氨酸浓度也受营养因素的影响，叶酸，B-6和/或B-I2的缺乏也会导致半胱氨酸的升高。蛋白质S和抗凝血酶的缺乏是罕见的，并且在约3%的血栓形成患者中发现它们中的一种。
2中医病因
血栓前状态复发性流产属我国医学“滑胎”“胎漏”“胎动不安”范畴。早在隋朝，巢元方就提出了孕妇受到损伤后因肾气不足，气血虚弱，不能养胎，于《诸病源候论》中提及“所以致胎数堕。……恒腰痛者，喜堕胎。”元代朱丹溪提到“然或劳怒伤情。内火发动。亦能堕胎。”表明情志异常可导致滑胎。明王肯堂在《证治准绳》中说“堕胎太多，气血耗甚……，故频堕”提出滑胎皆因冲任不足，遂不能养胎，由于气虚不能固摄，血虚无以化源，气血生化不足导致脾胃虚弱，故频堕。《傅青主女科》中阐述“……妇人之怀妊也，赖肾水以荫胎。水源不足，则火易沸腾，……胎不能固而堕矣。”表示肾气不足，热伏冲任，扰动血海以至胎堕。张介宾在《景岳全书》中论述道滑胎有先天和后天的原因，先天由于禀赋不足导致，后天则由于人事：“后天虚者，……。凡色欲、劳倦、饮食、七情之类，皆能伤及胎气。”可见导致滑胎的原因多种多样，房劳过度、饮食、情志等均可致滑胎。《灵枢·邪气脏腑病形》篇曰：“有所堕坠，恶血留内。”说明血瘀亦可致滑胎。
近期观察滑胎的患者于临床出现闷闷不乐，悲忧欲哭，少腹胀痛不舒，失眠头痛等症状。认为滑胎的主要发病机制为肾虚血瘀，肝气郁结化火。肾藏精，主生殖，若肾虚则气血运行不畅导致血瘀，肝主疏泄，调畅气机，喜调达而恶抑郁，肝郁则影响血液运行以致瘀滞，与血液高凝状态所致反复流产不谋而合。同时也印证了母体内的重要脏器或胎盘内的血栓形成与复发性流产有密切关系[5]。张景岳曰[9]：“盖以妇人幽居多郁，……，阴情偏拗，每不可解。”紧张、焦虑和忧郁均可导致肝气郁结不舒，郁久化热，热侵胞宫，扰动血海，以致胎元不固，故“凡胎热者，血易动，血动者，胎不安。”若患者平素情志不畅，精神抑郁，或性情急躁，暴怒伤肝，可使肝的疏泄功能失常,以致肝郁气滞，气血失调，冲任不能相滋，以致屡孕屡堕，正如袁了凡先生说“一月属肝，怒则堕，……，既堕一次，则肝脉受伤，他次亦堕。”且肝性急，易阻断心肾，而胞胎系于心肾，遂易致水火失养，导致堕胎，亦如傅青表明“夫肝所以藏血者也。
大怒则血不能藏，宜失血而不当堕胎。”
随着社会的发展，现代女性的综合压力在不断加大，经调查发现[6]，RSA与社会心理因素有一定相关性，流产次数多、高龄、文化程度高、工作生活压力大、人际关系紧张的RSA患者心理健康程度较低，抑郁和焦虑的程度较重。经常讨论和同情心咨询形式的心理支持对于焦虑夫妇的成功评估和治疗至关重要。当没有发现病因时，仍未预期在60%至80%的情况下开始治疗。因此，应为有不明原因的复发性流产的夫妇提供适当的情感支持和保证[8]。
3西医治疗
Shannon等[11]研究PTS反复流产的患者，建议未怀孕时使用低分子量肝素（low molecular weight heparin，LMWH）而非肝素来达到预防和治疗的目的，最短使用3个月，患有急性血栓栓塞的孕妇需使用致产后6个月，对于反复妊娠丢失合并抗磷脂综合征的患者，建议在分娩前使用预防性或中等剂量肝素或预防性LMWH与低剂量阿司匹林联合使用，75至100mg/d，付雪梅[12]选择84例PTS复发性流产患者，对照组42例接受阿司匹林治疗，观察组42例口服同剂量阿司匹林联合低分子肝素5000iu日一次皮下注射，若无不良反应则直致分娩前24小时停药，并于治疗前后检查血栓性检验指标，结果显示：观察组患者足月产和活产率分别为24和36例，明显高于对照组，流产率明显低于对照组，治疗后观察组的D-D和TT显著低于对照组，AT-Ⅲ显著高于对照组，这表明阿司匹林联合低分子肝素可以改善血栓前状态，从而改善不良妊娠结局。同时，心理方面的治疗也同样重要，流产后的不良情绪[12]，通过下丘脑-垂体-肾上腺轴、蓝斑-交感神经-肾上腺髓质轴等神经内分泌轴，引起母儿心率增快、血压升高，使子宫血管强烈收缩，胎盘血供减少，结合血栓前状态RSA患者的胎盘高凝状态，致使胚胎缺血缺氧，最终导致不良结局。而治疗上王晨阳等[12]选取RSA患者120例，其中60例为观察组不予心理干预，另60例为对照组，由专业心理医生进行每天1小时，每周2次，共2个月的认知疗法，对照组的症状自评量表分数低于对照组(P<0.05)。证明心理辅助治疗对RAS患者的基本治疗有效。
中医治疗：中医治疗主要以补肾、活血，贺晓霞[14]采用补肾化瘀方，当归、丹参、川芎、白芍、菟丝子、桑寄生、杜仲、续断、生熟地各、苎麻根、炙甘草。有效率为89%，桑寄生、杜仲、续断性甘，有补肝肾、安胎之效，龚晓健[18]表示川续断总生物碱有抗流产、抗子宫收缩的作用，现代中药药理学中表明丹参可影响多种凝血因子，降低血浆黏度，改善微循环，抑制血栓形成。熟地对纤维蛋白溶酶原有激活作用，可提高免疫能力，川芎、当归、芍药苷可以、抗血小板聚集，抑制血栓形成。王成龙[19]亦用研究证明了芍药内酯苷可作用于神经系统HPA轴和脑内单胺类神经，具有抗抑郁的作用。刘新玉[15]研究证明菟丝子黄酮可增强免疫功能，能降低流产大鼠模型流产率，提高大鼠孕酮、雌二醇水平，促进反复流产后滋养层细胞增殖能力。Jianhong[16]的研究表明菟丝子黄酮能够减少β-EP下丘脑和增加LH前脑垂体后雌性大鼠暴露于心理上的压力，钱艳清[17]在治疗上使用补肾安胎，疏肝解郁的方式：菟丝子，桑寄，川断，阿胶(调冲)，巴戟肉，杜仲，仙灵脾，仙鹤草，苎麻根，绿萼梅，八月札，合欢花，佛手，此方在降低焦虑评分，改善临床症状上获得良好疗效，在Jager[20]的研究中合欢花总酮是单胺氢化酶A或B抑制剂，具有抗抑郁作用，同时与GABAA受体上的苯二氮类结合从而产生抗焦虑作用。
4总结
PTS复发性流产合并情志异常的患者在西医治疗上主要以抗凝以及心理干预，由于参与者数量少，研究设计差和异质性，研究RSA中血栓形成倾向治疗的临床研究价值有限，需要多中心合作来确定其对早期妊娠丢失的影响，并建立循证治疗方案。而中医补肾活血疏肝法对治疗本病具有高效，安全的特点，可根据患者的症状随症加减，具有更重要的现实意义。
参考文献
[1]姜海韵,徐慧军.血栓前状态所致复发性流产中西医治疗的研究进展[J].中医药临床杂志,2018,30(08):1571-1574.
[2]Prat Maria,Morales-Indiano Cristian,Jimenez Carme et al.“20209C-T”a variant mutation of prothrombin gene mutation in a patient with recurrent pregnancy loss[J].Ann.Clin.Lab.Sci.,2014,44:334-6.
[3]张建平,林其德,李大金,等.复发性流产的诊断与治疗[J].现代妇产科进展,2006(07):481-492.
[4]张建平,吴晓霞.血栓前状态与复发性流产[J].中国实用妇科与产科杂志,2007(12):917-920.
[5]McNamee Kelly,Dawood Feroza,Farquharson Roy G,Thrombophilia and early pregnancy loss[J].Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol,2012,26:91-102.
[6]林佩萱,屈艳霞,华世文,等.复发性流产患者心理状况分析[J].中国妇幼保健,2018,33(12):2764-2767.
[7]Turki R F,Assidi M,Banni H A,et al.Associations of recurrent miscarriages with chromosomal abnormalities,thrombophilia allelic polymorphisms and/or consanguinity in Saudi Arabia[J].BMC Medical Genetics,2016,17(1 Supplement).
[8]Jeve Y B.Evidence-based management of recurrent miscarriage[J].Journal of Human Reproductive Sciences,2014,7(3):159-169.
[9]郭世俊,李海霞.浅谈张景岳对治疗滑胎的认识[J].新中医,2013,45(10):147-148.
[10]Mevorach-Zussman N,Bolotin A,Shalev H,et al.Anxiety and deterioration of quality of life factors associated with recurrent miscarriage in an observational study[J].Journal of Perinatal Medicine,2012,40(5):495---501.
[11]Shannon M.Bates,Ian A.Greer,Saskia Middeldorp,David L.Veenstra,Anne-Marie Prabulos,Per Olav Vandvik.VTE,Thrombophilia,Antithrombotic Therapy,and Pregnancy:Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis,9th ed:American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines[J].Chest,2012,141(2).
[12]王晨阳,邵文嘉,高萃,等.复发性流产患者精神心理状况及临床干预疗效[J].医药论坛杂志,2018,39(11):50-52+57.
[13]Wohleb E S,Mckim D B,Sheridan J F,et al.Monocyte trafficking to the brain with stress and inflammation:a novel axis of immuneto-brain communication that influences mood and behavior[J].Front Neurosci,2015,8:447.
[14]贺晓霞,王若光.补肾化瘀方治疗孕早期复发性流产前血栓状态的临床研究[J].中药药理与临床,2016,32(06):209-211.
[15]刘新玉,刘昱磊,罗颂平.菟丝子提取物含药血清对人早孕滋养层细胞增殖及凋亡的影响[J].中国生化药物杂志,2016,36(05):43-46+50.
[16]Jianhong W,Minzhang W,Yangdong O,et al.Effects of Flavonoids from Semen Cuscutae on Changes ofβ-EPin Hypothalamuses and FSH and LH in Anterior Pituitaries in Female Rats Exposed to Psychologic Stress[J].Journal of Chinese Medicinal Materials,2002.
[17]钱艳清,陈舒,孙云,等.补肾疏肝方联合耳穴埋豆治疗肾虚肝郁型流产的临床研究[J].中华全科医学,2017,15(05):864-867.
[18]龚晓健,季晖,王青,等.川续断总生物碱对妊娠大鼠子宫的抗致痉及抗流产作用[J].中国药科大学学报,1998(06):459-461.
[19]王成龙.基于白芍养血柔肝功效的芍药苷、芍药内酯苷药理作用研究[D].北京中医药大学,2017.
[20]Jager A.K.,Saaby L.Flavonoids and the CNS[J].Molecules,2011,16:1471-85.
关注SCI论文创作发表，寻求SCI论文修改润色、SCI论文代发表等服务支撑，请锁定SCI论文网！ 文章出自SCI论文网转载请注明出处：https://www.lunwensci.com/yixuelunwen/18215.html
