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摘要：慢性HBV感染的治疗主要是通过防止疾病进展和HCC的发生，从而改善患者的生存率及生活质量。而目前大量研究发现，在进展至肝硬化之前出现表面抗原（HBsAg）转阴，则发生肝硬化和HCC的风险将大大减低，生存率将会得到明显改善[1-2]。该文将阐述慢性HBV感染者表面抗原转阴过程的研究进展。
关键词：HBV感染；HBsAg；转阴；综述
本文引用格式：张楠,东冰,魏李琦,等.慢性HBV感染者表面抗原转阴过程的研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(61):96-97.
0引言
HBV感染仍是目前全球发病率和死亡率均较高的重要公共卫生问题。全球大约有2.4亿慢性HBsAg携带者。从1999年到2013年，因HBV相关肝硬化和（或）肝细胞癌（HCC）而死亡的例数增加了33%，2013年死亡患者超过686000例[1]。各大指南均指出：在进展至肝硬化之前出现表面抗原（HBsAg）转阴，则发生肝硬化和HCC的风险将大大减低，生存率将会得到明显改善[1-2]。现将通过慢性HBV感染的自然史、HBsAg的致病机制、HBsAg转阴的相关因素、HBsAg转阴的临床转归四个方面的研究进展进行如下综述。
1慢性HBV感染的自然史
2017年欧洲肝病学会临床实践指南[1]将慢性HBV感染的自然史命名为：HBeAg阳性慢性HBV感染、HBeAg阳性CHB、HBeAg阴性慢性HBV感染、HBeAg阴性CHB、HBsAg阴性期五个阶段。但各阶段未必是序惯性的，且并非所有HBV感染者均经过以上各阶段。病毒的数量、基因型、传播方式及其宿主的免疫状态、年龄、机体状况、合并疾病均影响着自然史的结局，而慢性HBV感染者的治疗和监测均基于自然史的分期，所以，研究慢性HBV感染的自然史对于了解慢性乙型病毒性肝炎的发生、发展规律，确定预防、治疗慢性乙型病毒性肝炎的医学策略均极为重要。
2HBsAg的致病机制
HBV属嗜肝DNA病毒科，HBV基因组结构独特而精密，由不完全的环状双链DNA组成。HBV感染者血清中存在大量长短各异球形或棒状亚病毒颗粒和球形Dane颗粒（完整的HBV颗粒）。两种病毒颗粒都具有含磷脂的外膜蛋白层（包膜蛋白），称为HBsAg[3]。HBsAg在血清中持续存在超过6个月即可诊断HBV慢性感染,临床不难发现，即使在检测不到病毒复制的情况下，HBsAg仍可持续大量存在，且难以自体内清除。各大慢乙肝指南[1-2]均指出获得持久的HBsAg清除是慢乙肝治疗最满意的治疗终点，而临床发现乙型肝炎表面抗原（HBsAg）持续阳性是慢性乙型肝炎治疗中难以解决的重大问题，因此，HBsAg致病机制的研究对于慢性乙型肝炎的治疗具有重要意义。
2.1HBsAg的一般致病机制
HBsAg对于HBV的感染、病毒颗粒的形成及其免疫的识别，甚至是对宿主细胞正常生理功能的影响等方面均具有重要的意义。目前通过对HBsAg preS1区和S区及肝细胞表面受体的研究、HBsAg与宿主免疫应答的关系、HBsAg在胞内信号通路中的作用、HBsAg及其变异体在细胞损伤中的作用及与肝癌发生的相关性等方面的研究，发现HBsAg可以干扰宿主的物质代谢和氧化还原反应等正常生理过程，此可能为其致病机制之一。上述研究可间接提示HBsAg可通过与细胞识别产生感染，诱导和干扰免疫应答，且细胞内HBsAg在翻译、加工、分泌或降解过程中，通过多种机制干扰宿主正常信号通路和生理过程，产生细胞损伤，最终共同导致肝脏疾病的发生、发展[3-5]。
2.2HBsAg可能存在的新致病机制
据赵超、田晓晨、闻玉梅报道[3]，利用比较蛋白质组学对HBsAg阳性的转基因鼠肝与对照组鼠的差异蛋白谱进行研究，通过对HBsAg持续存在的蛋白质谱进行解析，发现有93种蛋白质发生改变。其中免疫抑制剂环孢菌素A(CypA)含量下降，进一步研究CypA，发现HBsAg可与CypA结合并可特异性促进CypA分泌，而CypA发挥趋化因子作用，可诱导炎性细胞浸润肝脏，此可能是HBV导致炎症损伤的一种新机制。
应用对比蛋白质组学鉴定出系统表达S基因的细胞与对照细胞的81个差异表达蛋白，进一步通过差异蛋白质组学研究发现，HBsAg稳定表达细胞系中凋亡相关的蛋白质含量发生变化，其中在多个HBsAg分泌细胞模型中丰度下降。发现HBsAg分泌诱导胞内具有抗凋亡活性的葡萄糖调节蛋白GRP78含量下降，此提示HBsAg可通过调控胞内GRP78促进肝细胞的凋亡，这可能是HBsAg的另一种新致病机制。
对HBsAg稳定表达细胞系进行的基因表达谱研究发现转录调控因子LEF-1(lymphoid enhancer binding factor1)的表达，因其下游效应因子为Cyclin D1和c-myc，其可促进细胞增殖，此与肿瘤的生成和增殖有关。
另外，在HBsAg阳性转基因鼠和细胞模型中都发现了物质和能量代谢相关的基因发生变化，且与临床慢性乙肝患者的表现相符；这样，通过干预HBV感染者的饮食习惯及生活方式可能会对其预后有利。
这些发现将为抑制或清除HBsAg提出一些新靶点与新途径，通过药物学者与传染病学者的协同工作，将可能为临床治疗慢乙肝提供一些新的思路，具有重要的临床意义。
3HBsAg转阴的相关因素
临床可以发现，HBsAg可发生自发性清除，而目前对其自发性清除机制并不十分明确，据东冰报道[6]，通过对85例表面抗原自然转阴的慢性HBV感染者的研究，发现HBcAb滴度与HBsAg滴度呈负相关，提示HBcAb升高可能与HBsAg自发性清除有关。其次，年龄、HBsAg滴度水平及HBeAg的血清学转换均可能参与影响HBsAg的自发性清除。程凯亮报道[7]，其通过对1767名新治HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者单抗病毒用药者进行研究分析发现，HBsAg清除率与就诊时的年龄、基线HBsAg滴度水平有关，且干扰素的HBsAg清除率显著高于核苷类抗病毒药物。以1072名抗病毒治疗后发生HBeAg清除的慢性乙型肝炎患者为研究对象，通过对HBeAg清除后发生HBsAg清除的预测因素分析，发现在HBeAg清除后使用干扰素者的HBsAg清除率显著高于核苷（酸）类似物使用者及其停止治疗者，且HBeAg清除时HBsAg滴度水平与其清除的可能性密切相关。
4HBsAg转阴的临床转归
根据2015版慢乙肝防治指南[2]，对既往有急性或CHB病史，HBsAg阴性，抗HBs阳性，抗HBc阳性，HBV DNA低于检测下限，ALT在正常范围内者称之为乙型肝炎康复。此为HBsAg转阴最好的临床转归。然而临床可以发现，HBsAg阴性的一部分人群，应用高敏HBV-DNA检测技术仍可探测到乙肝病毒的复制，目前大量研究均表明[8-9]，HBsAg阴性的HBV感染也可导致肝衰竭、肝硬化或HCC发生。2012版EASL指南[10]指出：HBsAg阴性，而肝组织中可检测到病毒，但血液中检测不到病毒或存在<200IU/mL的低载量病毒称之为隐匿性乙肝（OBI）。临床可以发现，有些患者虽血清HBsAg阴性，但可有CHB的临床表现，进一步行肝穿可发现肝组织HBV DNA呈阳性。叶贤林、李彤、孙淑君等人[11]通过对核心抗体阳性合格献血者隐匿性乙肝病毒感染分子生物学特性及追踪结果的研究，提示HBsAg阴性而抗-HBc阳性的献血者,其血液中仍有一定几率含有HBV DNA,存在经输血传播病毒的威胁。袁琴、伍春霞等人[12]通过对110例HBsAg阴性隐匿性HBV感染的统计学分析，发现HBsAg阴性患者中，隐匿性乙肝更易发生在有肝功能损害的患者。东冰、张萍萍等人[13]曾报道有1例行肝组织活检术后启动抗病毒治疗的表面抗原阴性的HBV感染者。巩灿灿、王昌源[8]也曾报道有1例OBI导致的肝硬化患者。还有研究发现[14]，先前暴露于乙肝病毒与慢性丙型肝炎患者中的HCC密切相关，OBI是此类HCC干预治疗反应差的独立危险因素。因此，对于HBsAg阴性而血清抗-HBs、抗-HBe和（或）抗-HBc阳性者，有不明原因肝损害者，因考虑OBI的可能，无明显禁忌者可行肝组织活检术以明确肝脏的炎症及纤维化程度，以免延误治疗。目前研究对OBI的发生机制尚不十分明确，机体免疫功能低下或者免疫耐受都可能是造成OBI感染的重要原因，如急性乙肝恢复后、慢性乙肝自然阴转阶段和抗病毒治疗后期都可能出现OBI[15]。在绝大多数OBI感染者体内,病毒可以逃逸机体免疫攻击长期存在,但是对于病毒逃逸的机制尚不明确，研究发现40岁以上中老年健康献血人群中OBI比例较高,考虑这与老年人感染HBV时间长或者免疫水平低下有关[15-16]。李锦、景媛媛等人[15]通过酶联免疫法(ELISA)分别测定健康对照组40例、HBV组38例以及OBI组78例的血清TGF-β1值,发现血清中TGF-β1表达水平与OBI持续感染存在一定联系。有学者[17]通过对献血人群中隐匿性乙肝病毒感染者的HBV S区基因分析，发现HBV S区主要亲水区氨基酸的突变可能影响了HBsAg的分泌和蛋白的表达,与OBI的发生发展有关。还有学者[18]通过评估隐匿性乙肝与编码HBV感染免疫应答的抗原结合位点的HLA-DP单核苷酸多态性的关系，发现HLA-DP的遗传变异和抗-HBc的存在是隐匿性乙肝的重要预测因子。
2015版中国慢乙肝防治指南[1]指出：慢性乙型肝炎的治疗目标是最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞坏死及肝纤维化，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其他并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间。在治疗过程中，对于部分适合的患者应尽可能追求慢性乙型肝炎的临床治愈，即停止治疗后获得持续的病毒学应答、HBsAg消失、并伴有ALT复常和肝组织学改善。在临床工作中，对于血清抗-HBs、抗-HBe和（或）抗-HBc阳性者，血清HBsAg阴性时，首先，不可忽视血清中HBV DNA的检测，且对于有慢性乙型肝炎临床症状，必要时可行肝组织活检术进行病情评估，其次，对于此类患者，还应考虑抗肿瘤药物及免疫抑制剂可引起HBV再激活的问题[19-20]。因目前HBsAg自发性清除的机制并不十分明确，通过对HBsAg自然转阴的临床特征进行分析研究，将对HBsAg阴性的HBV感染者的诊断及治疗提供重要的临床依据。
参考文献
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