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摘要：表皮生长因子受体(EGFR)通路已成为治疗晚期非小细胞肺癌的标准方法。酪氨酸激酶抑制剂（TKIs)作为一类药物经常引起皮疹，虽然这些影响通常是轻微的,但也可能发生症状严重的病例,严重影响患者的健康和治疗依从性，对生活质量造成负面影响，并对患者造成显著的经济负担。随着皮疹的及时发现和处理，靶向治疗通常可以在最大耐受剂量下继续进行。目前，还没有关于靶向治疗对肺癌患者皮疹的专门研究，所以需要制定一些基本的策略，以管理皮疹这个关键的皮肤不良事件。
关键词：肺癌；EGFR-TKI；皮疹
本文引用格式：李倩.靶向治疗所致皮疹研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(61):113-114.
0引言
肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，每年被诊出患有肺癌人数已达一百八十万，此中有一百六十万人因肺癌死亡。外科切除是早期治疗非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）的首要方案，但一般患者确诊时已丧失手术机会。在过去的十年中，肿瘤学界出现了大量的靶向药物，这一令人兴奋的药物开发范式转变为个体化医学的未来带来了希望。EGFR抑制剂是最早的靶向治疗家族之一，被用于治疗多种恶性肿瘤，包括结肠直肠癌、头颈部肿瘤、非小细胞肺癌和乳腺癌[1]。目前，TKIs已经改变了肺癌的治疗方法，提高了无进展生存期、客观反应率和生活质量。EGFR-TKI通常与皮肤相关(皮疹，干燥和甲肿)和胃肠道相关(腹泻和口腔炎)不良事件(AES)相关。皮肤不良事件(dAEs)是许多靶向药物最常见的毒性反应之一，其强度可限制剂量或导致治疗中断。EGFR-TKI相关皮肤急症包括皮疹、干燥、瘙痒、指甲改变、毛发改变和粘膜炎等，而其中皮疹是最常见的dAE[2]。鉴于新兴的肿瘤疗法往往具有挽救生命的性质，医生必须了解这些毒副作用的机制，并认识到这些毒副作用的临床症状和体征，以便提供有效的临床管理。
1EGFR-TKI药物
国家食品药品监督管理总局（CFDA）目前已批准表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼和阿法替尼在中国作为治疗EGFR突变阳性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗药物。晚期非小细胞肺癌患者使用EGFR酪氨酸激酶抑制剂作为一线治疗，对表皮生长因子受体(EGFR)突变有较好的无进展生存率，总有效率和生活质量。靶向药物目前已有三代TKIs：第一代包括吉非替尼、厄罗替尼和埃克替尼；第二代是阿法替尼、尼拉替尼和达可米替尼；第三代有奥希替尼等。第一代和第二代EGFR-TKIs具有良好的安全性和耐受性，据临床研究皮疹的发生率更频繁的在第一或第二代TKIs[3,4]。
2皮疹的不良反应及其处理
2.1临床症状
第一代和第二代EGFR-TKIs型皮疹通常表现为痤疮样皮疹，伴有炎症性丘疹和脓疱，通常伴有浆液性和/或出血性结壳。痤疮样皮疹通常是分期发展的。在第一周，病人经历感觉障碍，红斑和水肿；第二周出现丘疹性疹；在第四周发生结痂，而在第四到六周，如果皮疹得到了成功的治疗，以前受丘疹影响的地区会出现红斑和干性皮肤[5]。症状的持续时间和严重程度取决于药物的剂量，即使继续治疗，症状也可能自我缓解。治疗结束后约一个月，病灶完全消失。在深色皮肤患者中发现持续性色素沉着，病变可能伴有甲沟炎。由于表皮生长因子(EGFRs)在皮脂腺上皮中高表达，所以皮疹通常集中在脂溢性部位，因此皮疹通常发生在面部、头皮、上胸部和背部[6]，在严重情况下，身体下部、臀部和四肢也可能受到影响，约35%的患者的手臂和腿部会出现干燥发痒的皮肤，并可能感染单纯疱疹病毒或金黄色葡萄球菌。虽然皮疹可能出现类似寻常痤疮，被称为痤疮和痤疮样，但它不是典型的痤疮。与痤疮不同，EGFR相关皮疹并不总是伴有粉刺(黑头或白头)，并可伴有瘙痒。
2.2EGFR皮疹分级
关于皮疹的报道，目前尚无共识，与大多数研究一样，我们使用常见的不良事件术语标准来描述接受癌症治疗的患者的皮肤病毒性的严重程度。广泛使用2017年NCI发布的CTCAE5.0标准分级[7]，并根据严重程度将不良影响等级分为1级到5级，主要从身体表面积、瘙痒/压痛的存在和日常生活活动能力等方面来分级。丘疹影响到90%的患者[8,9]，在大多数病人中，皮疹是轻微的(1或2级)，只有8%的患者出现3级皮疹，少于1%的患者出现4级皮疹。虽然EGFR-I引起的皮疹一般被归为轻中度，但它们通常是慢性的，由此产生的身体和心理上的社会不适可能会导致抗癌药物的中断或剂量调整。
2.3皮疹机制
使用EGFR-KTI治疗的肺癌患者的皮疹风险在不同的临床试验中差异很大，而导致这种变化的危险因素尚不清楚。由于EGFR主要表达于上皮细胞，所以EGFR-TKIs最常见的不良反应与皮肤有关。EGFR是一种跨膜受体酪氨酸激酶，在许多正常人上皮细胞中表达，在细胞分化增殖和存活中发挥重要作用。EGFRI引发皮疹的基础机制仍未完全确定，然而有研究表明表皮生长因子受体(EGFR)信号在角质形成细胞中调控皮肤炎症、屏障功能和先天宿主防御的关键因素，为深入了解表皮生长因子受体诱导的皮肤病理机制提供了依据。EGFR-TKI的使用会影响表皮来源的组织；影响包括角质形成细胞的生长、迁移和趋化因子的表达，这会导致炎症细胞的聚集和皮肤损伤，这可能有助于解释丘疹反应[10-12]。这些作用是由于抑制了EGFR下游的通路，例如MAPK通路[13-14]。EGFR-TKI抑制表皮生长因子下游的通路，如丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase，MAPK)通路，从而抑制角质形成细胞的生长迁移和趋化因子的表达，从而导致炎症细胞的聚集和皮肤损伤。
2.4痤疮样皮疹的治疗及预防
皮疹管理是患者耐受和依从性的关键因素。局部和/或全身的治疗方法是基于皮疹的程度和病人的不适程度[15]。预防和管理皮肤不良反应将提高这些患者的生活质量和治疗依从性。
2.4.1西医治疗
1级皮疹考虑按需要局部应用2%克林霉素和1%氢化可的松或1%甲硝唑[16]。瘙痒是皮疹的常见组成部分，若患者伴有此症状，可酌情使用一代或二代抗过敏药，扑尔敏、酮替芬等适用于有夜间瘙痒的患者。且患者应继续EGFR-TKI治疗，并定期使用润肤剂。
如果皮疹已经发展到2级，可使用局部钙调神经磷酸酶抑制剂(他克莫司软膏）口服半合成四环素（多西环素100mg或米诺环素100mg qd或bid）[17]。EGFR-TKI可以继续保持目前的剂量，因为皮疹在大多数情况下两周内改善，如果2级皮疹持续时间超过两周或无法忍受，可以按下一级处理。如果出现慢性2级皮疹，应咨询皮肤科医生，因为皮疹会对患者的生活质量产生有害影响。
出现3级皮疹，治疗医师应对每一种EGFR-TKI进行处方建议来调整靶向药物剂量。评估两周，若病情无改善则停用靶向药物，只有皮疹改善到2级时才重新开始EGFR-TKI治疗。必要时需行细菌、真菌、病毒培养。皮疹应按照推荐的2级皮疹处理，适当时使用口服抗生素和局部皮质类固醇，并转介给专攻药物相关皮肤AEs的皮肤科医生[18]。四级皮疹应中断靶向药物，皮疹治疗措施和三级相同。
2.4.2中医论治
EGFR-TKIs相关性皮疹祖国医学又称为“药毒疹”。《素问》提出“痤疮皆肺气内郁所为”，意思是邪气郁于肌肤腠理而致皮疹。肺癌的病机特点为正虚邪实，全身虚而局部实。患者素体正虚，复感药物之毒，邪毒外达达肌肤，属正虚于内而毒聚于外，其病机为药邪侵袭，致风、湿、热毒蕴蒸肌肤。《医宗金鉴·肺风粉刺》云：“此症由肺经血热而成。每发于面鼻，起碎疙瘩，形如黍屑，色赤肿痛，破出白粉汁，日久皆成白屑。”对于其治法可分为祛邪及扶正两方面，一般以“清热”、“疏风”、“补虚”为治疗要点。临床治疗内服用加减荆防四物汤，外洗用消疹止痒汤。此外口服加味消风散，银翘散加减，养肺消疹方都具有较好的临床疗效[19-21]，外用可选用“止痒平肤液”湿敷或浸洗[22]，疗效优于红霉素软膏且无明显不良反应。还可使用耳穴、壮医的药线点灸法等手段[23]。EGFR-TKI相关皮疹常规西医治疗疗效不佳，而中医具有其优势性，可极大缓解EGFRIs相关皮疹分级。
2.4.3皮疹的预防
阳光暴晒、皮肤保湿不充分等都会加重皮肤的不良反应，因此病人对EGFR-TKI引起的皮疹的教育最好在开始治疗之前就开始，并在整个治疗过程中继续进行。重要的是要告诉患者，EGFR-TKI引起的皮疹是一个常见的急症，它可能表明治疗的有效性。为了防止EGFR-TKI的剂量减少或停止，患者必须知道如何报告并获得早期治疗皮疹。尽管国际癌症支持治疗协会(MASCC)的指导方针仅推荐口服二甲胺四环素或多西环素作为抗EGFR治疗引起的痤疮样皮疹的预防药物，但我们需要开发更有效的预防措施来降低EGFR-TKI诱发的急性皮疹的风险。病人应被指示每天两次使用不含酒精和香水的润肤霜，最好在全身使用。面霜和软膏比乳液更好，因为乳液中可能含有酒精。防晒可能会有所帮助，防晒霜应每日两次涂在暴露在阳光下的区域，以防止晒伤或过度晒太阳，这会加重皮疹的症状。而暴露在阳光下可能会增强细胞因子的产生，同时降低EGFR信号。且含有氧化锌或二氧化钛的物理防晒霜比化学防晒霜更好。最后，应避免使用热水澡和干燥皮肤的产品，因为长时间的热水澡也能使皮肤干燥，所以应该限制淋浴时间，并且应该使用温水[24]。
3皮疹与治疗反应的相关性
现有证据表明，皮肤毒性的严重程度与EGFR-KTI治疗的反应呈正相关[25,26]。重要的是，中到重度皮疹的快速发作是目前预测EGFR-I治疗效果的最佳生物标志物，可改善肿瘤进展参数，如肿瘤进展时间和总体生存期。皮疹的严重程度取决于EGFR的剂量。在标准剂量未发生皮疹的患者中，增加EGFR-I的剂量会增加皮肤毒性和治疗有效率。因为这种皮疹的发展及其严重程度直接与肿瘤对EGFR阻断反应和总体生存有关，患者应该被建议期待一定程度的炎症性爆发。
4小结及展望
虽然来自EGFRIs和其他选定的靶向药物的皮疹会干扰治疗和患者的生活质量，但仍然缺乏设计良好的试验数据支持这些药物治疗皮疹。建议继续主要基于非癌症患者或提供者经验的皮肤病学试验。在随机临床试验中，治疗手段一直很麻烦，患者对治疗方案的依从性也各不相同。帮助接受靶向治疗的患者找到良好的预防和治疗策略。因此，病人教育早期诊断和预防性治疗是优化管理EGFR TKI相关副作用的重要策略。靶向治疗引起的皮肤毒性机制需要对预防和管理的机械导向干预措施进行评估。对个体药物毒性的生物学机制有更深入的了解，将有助于为接受放疗和EGFRIs的患者制定合理和更有效的皮肤反应管理策略。
参考文献
[1]Hofheinz RD,Deplanque G,Komatsu Y,et al.Recommendations for the Prophylactic Management of Skin Reactions Induced by Epidermal Growth Factor Receptor Inhibitors in Patients With Solid Tumors[J].Oncologist,2016,21(12):1483-1491.
[2]Peng Y,Li Q,Zhang J,et al.Update review of skin adverse events duringtreatment of lung cancer and colorectal carcinoma with epidermal growth receptor factor inhibitors[J].Biosci Trends,2019,12(6):537-552.
[3]Annunziata MC,Ferrillo M,Cinelli E,et al.Retrospective Analysis of Skin Toxicity in Patients under Anti-EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors:Our Experience in Lung Cancer[J].Open Access Maced J Med Sci,2019,7(6):973-977.
[4]Chu CY,Choi J,Eaby-Sandy B,et al.Osimertinib:A Novel Dermatologic Adverse Event Profile in Patients with Lung Cancer[J].Oncologist,2018,23(8):891-899.
[5]Melosky B.Supportive care treatments for toxicities of anti-egfr and other targeted agents[J].Curr Oncol,201219(Suppl 1):S59-63.
[6]Aw DC,Tan EH,Chin TM,et al.Management of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor-related cutaneous and gastrointestinal toxicities[J].Asia Pac J Clin Oncol,2018,14(1):23-31.
[7]Common Terminology Criteria for Adverse Events(CTCAE)v5.0.https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/ctc.htm#ctc_50.
[8]Chularojanamontri L,Tuchinda P,Likitwattananurak C,et al.Cutaneous toxicities of epidermal growth factor receptor inhibitors:A prospective study in 60 Asian patients[J].Asian Pac J Allergy Immunol,2019,37(1):12-18.
[9]Su X,Lacouture ME,Jia Y.et al.Risk of High-grade skin rash in cancer patients treated with cetuximab-An antibody against epidermal growth factor receptor:Systemic review and Meta-analysis[J].Oncology,2009,77(2):124 133.
[10]Nanba D,Toki F,Barrandon Y,et al.Recent advances in the epidermal growth factor receptor/ligand system biology on skinhomeostasis and keratinocyte stem cell regulation[J].J Dermatol Sci,2013,72(2):81-6.
[11]Holcmann M,Sibilia M.Mechanisms underlying skin disorders induced by EGFR inhibitors[J].Mol Cell Oncol,2015,2(4):e1004969.
[12]Lacouture ME.Mechanisms of cutaneous toxicities to EGFR inhibitors[J].Nat Rev Cancer,2006,6(10):803-12.
[13]Melosky B.Supportive care treatments for toxicities of anti-egfr and other targeted agents[J].Curr Oncol,2012,19(Suppl 1):S59-63.
[14]Lacouture ME,Basti S,Patel J,Benson A 3rd.The series clinic:an interdisciplinary approach to the management of toxicities of egfr inhibitors[J].J Support Oncol,2006,4(5):236-8.
[15]Yalıcı-Armagan B,Tugrul Ayanoglu B,Demırdag HG.Targeted Tumour Therapy Induced Papulopustular Rash and Other Dermatologic Side Effects:A Retrospective Study[J].Cutan Ocul Toxicol,2019,22:1-6.
[16]Califano R,Tariq N,Compton S,et al.Expert con-sensus on the management of adverse events from EGFR tyrosine kinase inhibitors in the UK[J].Drugs,2015,75(12):1335-1348.
[17]Melosky B,Leighl NB,Rothenstein J,et al.Management of EGFR TKI-induced dermatologic adverse events[J].Curr Oncol,2015,22(2):123-132.
[18]胡洁,林丽珠,骆肖群,等.EGFR-TKI不良反应管理专家共识[J].中国肺癌杂志,2019,22(02):57-81.
[19]朱兆承,孙太振,王生.加味消风散治疗吉非替尼所致皮疹临床观察[J].实用中医药杂志,2017,33(05):469-471.
[20]石闻光,周雍明,何莉莎,等.银翘散加减治疗吉非替尼引起的皮疹临床研究[J].中医学报,2014,29(07):954-955.
[21]张誉华,沈洋,龙麟,等.养肺消疹方治疗肺癌靶向药物相关性皮疹的临床观察[J].中华中医药杂志,2016,31(01):100-103.
[22]彭艳梅,崔慧娟,刘喆,等.止痒平肤液治疗表皮生长因子受体抑制剂相关皮肤不良反应的临床观察[J].中国中西医结合杂志,2017,37(02):149-154.
[23]许进秀,张明娟,王爱蓉,等.荆防败毒散加味配合耳穴防治表皮生长因子受体抑制剂相关皮肤毒性的临床观察[J].中华中医药学刊,2018,36(2):417-419.
[24]Hirsh V.Managing treatment-related adverse events associated with egfr tyrosine kinase inhibitors in advanced non-small-cell lung cancer[J].Curr Oncol,2011,18(3):126-38.
[25]Shah RR,Shah DR.Safety and Tolerability of Epidermal Growth Factor Receptor(EGFR)Tyrosine Kinase Inhibitors in Oncology[J].Drug Saf,2019,42(2):181-198.
[26]Lacouture ME,Anadkat MJ,Bensadoun RJ,et al.Clinical practice guidelines for the prevention and treatment of EGFR inhibitor-associated derma-tologic toxicities[J].Support Care Cancer,2011,19(8):1079-1095.
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