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摘要：阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)是最常见的慢性神经退行性疾病之一，从组织病理学角度来看，其特征是过度磷酸化的Tau蛋白在细胞内聚集形成神经原纤维缠结(neurofibrillarytangles,NFTs)和脑中β淀粉样蛋白沉积形成老年斑(senile plaque，SP)，这被认为是AD治疗的主要靶标。然而，迄今为止还未能研发出能够彻底治愈AD以及预防AD发生的药物。最近的研究表明，Tau蛋白的过度磷酸化对AD发生发展的影响作用越来越大，本文主要围绕Tau蛋白过度磷酸化对AD的影响进行综述。
关键词：阿尔茨海默病；Tau蛋白；神经原纤维缠结；β淀粉样蛋白；药物治疗
本文引用格式：陈林媛,毛子君,陆祎虹,等.Tau蛋白过度磷酸化对阿尔茨海默病的影响[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(61):61-62.
Effect of Tau Protein Hyperphosphorylation on Alzheimer's Disease
CHEN Lin-yuan,MAO Zi-jun,LU Yi-hong,ZHU Bing-han,JI Xin-yue,CHENG Hong*
(Medical College of Yangzhou University,Institute of Translational Medicine,Yangzhou University,Yangzhou Jiangsu)
ABSTRACT:The Alzheimer's disease(Alzheimer diseases,AD)is one of the most common chronic neurodegenerative diseases,from the Angle of histopathology,is characterized by excessive phosphorylated Tau protein in the cell together to form neurofibrillary tangles(neurofibrillarytangles,NFTs)and brain bamyloid plaques(senile plaque,SP),it is considered to be the main target for treatmenting AD.However,so far,no drugs have been developed to cure or prevent AD completely.Recent studies have shown that Tau hyperphosphorylation plays an increasingly important role in the occurrence and development of AD.This paper mainly reviews the effects of Tau hyperphosphorylation on AD.
KEY WORDS:Alzheimer's disease;Tau protein;Neurofibrillarytangles;βamyloid protein;Drug treatment
0引言
阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)是一种慢性进行性神经系统退行性疾病，主要影响内侧颞叶和相关的新皮层结构。AD发病情况与年龄密切相关，最常见的AD形式是迟发型的，通常发生于65岁之后的老年人群[1]。老年斑块和神经原纤维缠结代表AD的病理学标志，并且分别与脑组织中β淀粉样蛋白的积累以及由神经元中微管相关Tau蛋白的过度磷酸化引起的细胞骨架改变相关。不幸的是，虽然已知的基因可能有助于了解迟发性AD的发展，但与迟发性AD相关的原因却知之甚少。
1AD中的Tau蛋白过度磷酸化
Tau蛋白是一种微管相关蛋白，通常存在于大脑的额叶、颞叶、海马及内嗅区的神经元细胞中。由于剪接的差异，其在神经元中有六种不同的亚型。Tau蛋白已被证明在AD病理学中发挥重要作用，是治疗AD的潜在靶点。Tau蛋白可促进微管的组装，调节微管的稳定性，从而维持细胞骨架，实现轴突转运。在结构上，Tau蛋白是天然未折叠的蛋白质，具有高度可溶性并且几乎没有聚集倾向，而在几种神经退行性疾病中却见到Tau的聚集[2]；此外，Tau在稳定基因组和保护DNA完整性方面具有重要作用[3]；正常人脑内Tau蛋白的磷酸化维持在一个较低的水平，而AD患者脑内磷酸化水平比正常同龄人高3-4倍[4]。Tau磷酸化的增强源于许多酪氨酸/丝氨酸/苏氨酸(Tyr/Ser/Thr)激酶、GSK-3β和细胞周期蛋白依赖性激酶5(CDK5)等的活性。蛋白磷酸酶PP1，PP2A，PP2B和PP5可以使Tau蛋白去磷酸化，其中PP2A是Tau蛋白去磷酸化的关键参与者。Tau过度磷酸化对AD进展和发病机制影响很大，在不同的大脑区域，许多蛋白质的磷酸化模式会协同改变，促进疾病的发展。大量过度磷酸化的Tau蛋白在突触功能和细胞骨架维持中起着至关重要的作用。
2Tau蛋白过度磷酸化与β淀粉样蛋白的关系
Tau蛋白过度磷酸化与可溶性β淀粉样蛋白存在着很强的联系。β淀粉样蛋白的沉积破坏神经元兴奋性，从而诱发轴索肿胀和神经突破裂，导致脊柱密度降低[5]。越来越多的科学证据表明，可溶性β淀粉样蛋白在诱导Tau蛋白过度磷酸化中发挥作用，其中GSK-3β被认为是β淀粉样蛋白与Tau蛋白的重要桥梁。随着β淀粉样蛋白寡聚体的积累，它们通过抑制磷脂酰肌醇-3-激酶(PI-3K)，进而激活GSK-3β，从而使Tau磷酸化。根据Jin等人在AD脑中进行的研究可知，亚纳摩尔浓度的天然β淀粉样蛋白二聚体可以在AD特异性位点诱导Tau蛋白过度磷酸化，它们还可以破坏微管的组织并引起神经炎性营养不良[6]。此外，还有研究表明，在可溶性β淀粉样蛋白寡聚体处理后，大鼠海马神经元导致树突棘中Tau蛋白定位错误，从而导致突触功能障碍[7]。
3以Tau为靶标的AD的药物治疗
3.1神经保护剂
研究表明，Tau的磷酸化在某些情况下具有神经保护功能。Ittner等之前已经证明了Tau蛋白苏氨酸205磷酸化的独特机制，苏氨酸205是Tau蛋白的一种特殊的残基，对于β淀粉样蛋白诱导的神经元毒性具有保护作用[8]。Tau蛋白过度磷酸化的作用已被广泛讨论，并且抑制Tau蛋白过度磷酸化有助于对AD的神经保护作用，GSK-3β可以使Tau磷酸化，因此，人们越来越关注使用GSK-3β抑制剂作为神经保护剂[9]。此外，丙戊酸盐、锂剂和神经球蛋白等药物已经建立了有效的GSK-3β抑制作用，它们都对降低AD的发展有潜在作用[10-12]。细胞中的激酶如Cdk5、ERK可以使Tau磷酸化，因此在AD病理学中被认为是潜在的小分子靶点。
3.2免疫疗法
Tau蛋白过度磷酸化促进了神经炎症的发展，影响免疫应答，所以针对Tau蛋白的免疫疗法也是研究的一个重要方向。Pedersen等人在几项使用针对过度磷酸化Tau的免疫疗法的体内AD模型研究中显示出很高的临床疗效[13]。Novak等人的研究表明了AAD-vac1疫苗在靶向Tau蛋白治疗中的有效性，该疫苗可加速Tau蛋白的解聚过程[14]。组蛋白去乙酰化酶蛋白Sirtuin6(SIRT6)参与了DNA修复和神经退行性变的过程，缺乏SIRT6与Tau蛋白的磷酸化增加相关[15]；而且，AD患者脑中SIRT6的不断消耗会增加GSK-3β的活性，导致Tau蛋白过度磷酸化，从而促进神经退行性变的发生[16]。因此，引起SIRT6表达增加的治疗方法可以为减弱AD的发展提供有效的解决方案。
3.3Tau蛋白聚集抑制剂
亚甲蓝是首个被确定的Tau蛋白的聚集抑制剂，它能使Tau蛋白聚集体发生水解，进而被清除。虽然亚甲蓝能改善轻中度AD患者病情的进展，但是提高其治疗剂量没有很好的治疗效果，并且有副作用[17]。TR×0237是一种亚甲蓝的类似物，虽然TR×0237比亚甲蓝的稳定性强、结构简单，在高剂量状态下其吸收性以及耐受性也较好,但在Ⅲ期临床试验中，TR×0237对轻中度AD患者的治疗效果不佳，最终认为TR×0237不能用于轻中度AD患者的临床治疗[18]。
3.4微管稳定剂
由于Tau蛋白属于微管相关蛋白家族，因此增强微管的稳定性可以降低Tau蛋白的磷酸化进程。紫杉醇能够增强微管稳定，但因其不能通过血脑屏障并且具有不良反应，不能应用于临床；TPI287是一种紫杉醇类似物，能够稳定微管并且可以通过血脑屏障；研究发现，TPI287不仅能提高大鼠的学习能力和记忆能力，还可降低Tau蛋白磷酸化水平，现针对其治疗AD患者安全与耐受性的研究正在进行中[19]。
4小结
随着AD研究的不断深入，越来越多学者发现Tau蛋白在神经退行性变中的作用至关重要。阐明Tau蛋白过度磷酸化在AD发生发展中的作用机制以及Tau蛋白过度磷酸化对认知功能和衰老过程的影响，是神经科学研究的一个重要内容。为此，多种策略已被采用，包括小分子GSK-3β抑制剂、促进Tau蛋白解聚、抑制Tau蛋白聚集、Tau蛋白的免疫治疗以及微管稳定剂等。虽然这些方法取得一些疗效，但仍有待更进一步的临床试验。有理由相信随着时间的推移，更多的资源会投入到神经退行性疾病的研究中，学者们可以针对AD的发病机制研发出有效的药物来减慢AD的进程、彻底治愈AD以及早期预防AD的发生。
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