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摘要：凝溶胶蛋白（Gelsolin，GSN）作为凝溶胶蛋白超家族的成员之一，是一种机体内普遍存在的多功能的肌动蛋白(actin)结合蛋白，对细胞结构和代谢功能具有多种调节作用的蛋白，GSN有血浆型(plasma gelsolin,pGSN)和细胞质型(cytoplasmic gelsolin,cGSN)两种亚型。目前的研究已逐渐扩展到包括细胞凋亡、信号转导、转录调控和遗传改变等多个方面，其在炎症、癌症、心血管疾病、阿茨海默病(AD)、子痫前期、芬兰型家族性淀粉样变性病（FAF）、急性脑梗死及肝脏疾病等疾病中的作用也得到进一步的阐明，[1]GSN可能成为多种疾病的一个新的生物标记物或者治疗靶点。本文将就GSN与相关疾病的关系的研究进展做一综述。
关键词：凝溶胶蛋白；相关疾病；关系
本文引用格式：霍迪,陈吉.凝溶胶蛋白与相关疾病的研究最新进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(59):109-111.
Recent Advances in Research on Gelsolin and Related Diseases
HUO Di1,CHEN Ji2*
(1.Inner Mongolia Medical University,Hohhot Inner Mongolia;2.Department of Gastroenterology,The Third Affiliared Hospital,Inner Mongolia Medical University,Baotou Inner Mongolia)
ABSTRACT:Gelsolin(GSN),a member of the superglobulin superfamily,is a versatile actin-binding protein that is ubiquitous in the body and has a variety of regulatory properties on cellular structure and metabolic functions.GSN has two subtypes,plasma gelsolin(pGSN)and cytoplasmic gelsolin(cGSN).Current research has gradually expanded to include apoptosis,signal transduction,transcriptional regulation,and genetic alterations in inflammation,cancer,cardiovascular disease,Alzheimer's disease(AD),preeclampsia,Finland.The role of familial amyloidosis(FAF),acute cerebral infarction,and liver disease has been further elucidated.[1]GSN may become a new biomarker or therapeutic target for many diseases.This article will review the research progress of the relationship between GSN and related diseases.
KEY WORDS:Gelsolin;Related diseases;Relationship
0引言
GSN最早是由Yin和Stossel在1979年，在兔肺巨噬细胞中发现，有pGSN和cGSN两种亚型，它们是由不同转录起始位点转录形成的两种蛋白形式。GSN是Gelsolin超家族的核心成员，是一种多功能的actin结合蛋白。GSN蛋白由6个同源的结构相似的片段(S1～S6)组成，相对分子质量为82000～84000。其中S3与S4之间有1个长的链状连接，caspase-3可以从此处将其切断，一分为二。S1和S4可以结合actin单体，S2只能结合actin微丝。S1、S4和S6存在Ca2+的结合位点，S2存在磷脂酰肌醇二磷酸(polyphosphoinositide4，5-bisphosphate，PIP2)的结合位点。pGSN比cGSN含有更多的正电荷，分子量比cGSN大3 kD。在脊椎动物中未发现其它的蛋白质具有GSN的这种特性。Actin是哺乳动物细胞中最丰富的1种蛋白质。GSN在非活化状态时是紧密压缩在一起的，当胞浆内Ca2+浓度瞬时达到一定程度时，Ca2+与GSN结合使之活化，其构象发生改变，从而导致actin微丝细胞骨架的解聚。GSN在正常人的血浆中有较高的浓度(～200 mg/L)，在血清中的浓度低于血浆，这是由于GSN可以与血纤维蛋白结合，对机体起着重要的保护作用[2-4]。
GSN及相关蛋白在调节细胞骨架，调控细胞凋亡和细胞运动的过程中具有重要作用[5]。其在炎症、癌症、心血管疾病、阿茨海默病(AD)、子痫前期、芬兰型家族性淀粉样变性病（FAF）、急性脑梗死及肝脏疾病等疾病中的作用已经得到进一步的阐明[1]。
1GSN与炎症反应
有研究发现，在人支气管上皮细胞特异性分泌蛋白中，存在大量的GSN，它可能分解炎症反应过程中由垂死细胞大量释放的actin丝，提高哮喘患者呼吸道表面液体的流动性[6]。但是，肺上皮细胞凋亡减少能引起肺组织炎症和纤维化，而caspase-3介导的GSN片段可发挥抗凋亡作用，提示GSN的表达是肺炎和肺纤维化发生发展的必需条件[7]。pGSN与细菌内毒素(LPS)，具有高度亲和力。GSN与LPS结合蛋白(LBP)竞争性结合LPS，从而抑制GSN-actin的结合活性和血清actin的解聚活性；同时，LPS诱导actin骨架重排、胶原蛋白骨架重排、胶原质介导的非Toll样受体通路血小板活化等细胞功能，均可被GSN所抑制[8]。某些药物和免疫因子刺激细胞时，宿主对来自细菌表面细胞膜释放的LPS或脂磷壁酸的免疫识别过程均涉及细胞外GSN[9]。
2GSN与创伤的关系
由于创伤的发生具有不可预测性，已经成为目前全球范围内造成人类死亡的重要原因之一[10]。重症多发性创伤具有失血量多、损伤范围广及多器官衰竭风险高等特点，救治困难，具有较高的病死率[11]。目前，国内外已有不少研究报道探讨了TNF-α、IL-1以及超敏C反应蛋白等多种标志物与重症多发性创伤患者预后的相关性，然而上述标志物与患者预后的相关性不强[12-13]。有研究[14-15]报道显示，患者在发生多发性创伤后，会有全身炎症反应出现，同时促进血管活性物质释放，最终导致多个脏器或系统功能障碍，甚至衰竭。而上述病理改变均会损伤细胞，导致大量的actin被释放进血液中，随着创伤后患者病情的逐渐进展，血液循环中的GSN会被逐渐消耗。GSN作为一种新型血清标志物被广泛用于反映危急重症病情严重程度[16]。降钙素原(PCT)属于炎症细胞因子，对全身性感染具有较好的诊断价值[17]，也可作为诊断并监测机体发生细菌炎性感染的重要参数。
APACHEⅡ评分以及SAPSⅡ评分是目前重症监护病房中应用较为广泛的疾病严重程度评分系统[18-19]。沈丛林等人[20]研究结果说明pGSN、PCT水平与重症多发性创伤患者的预后相关。因此，通过检测pGSN、PCT水平以更加合理地调整治疗方案，达到提高临床治疗效果、改善预后的目的。
3GSN与肿瘤的关系
已有研究显示GSN具有明显的肿瘤抑制作用，在多种肿瘤中表达明显降低，被认为是1个候选的抑癌基因[3]。GSN作为肿瘤抑制基因的作用机制可能与以下4个方面有关系：（1）调节actin微丝的长度。（2）抑制磷脂信号传递[21]。（3）参与调节细胞周期[22]。（4）调节细胞凋亡[23]。Haga等[24]研究发现：GSN基因启动子沉默的原因是由于组蛋白的脱乙酰基作用和GSN基因启动子核心区域形成了茎环结构所致。在多种肿瘤细胞中均已发现，GSN的表达量呈下降趋势，其表达下调与肿瘤恶性分化相关，而与其它临床病理学标记或患者存活率并无明显关联[25]。已知GSN在大部分癌细胞中表达量下调，[26-29]GSN能提高细胞运动性，而很多研究都表明：癌细胞运动性越强，肿瘤的转移率就越高，病患的存活率也越低[30]。最近，Shieh等[31]在对口腔癌的研究中发现，在癌前病变期，GSN表达量减少；而当随后发展到口腔鳞状细胞原发和转移癌时，GSN表达量上调。这可能是由于其在肿瘤细胞的侵袭和生长过程中起到的多种细胞功能间的相互平衡所致。
4GSN与心血管疾病的关系
GSN在不同类型的心脏损伤中的表达是增加的，这些损伤包括压力负荷过度、扩张和缺血性心肌病、心肌梗死(MI)及心衰末期[32]。已有研究表明，GSN有可能成为急性ST段抬高心肌梗死患者促进心肌组织修复、改善预后的治疗方法，但具体机制及效果尚需更多的大型临床试验进一步探究及验证[33-35]。在心衰过程中，GSN的表达增加可能会干扰细肌丝组织并且使心衰的心肌中的Ca2+释放减少。此外，低氧诱导因子-1a(HIF-1a)是一个重要的低氧应答介质，在低氧情况下它可以在成纤维细胞中调节GSN的转录[36]。在动物实验性MI后，GSN水平的增高会导致心肌重塑，这是由caspase分裂的N端GSN片段和GSN-HIF-1a-DNase共同介导的凋亡共同介导的。进一步对GSN及其超家族的其它蛋白成员的表达和作用在心血管疾病发生发展中的作用进行深入探究，将为心血管以及相关疾病的临床防治提供新策略[37-40]。
5GSN与阿尔兹海默症的关系
阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease，AD)是一种以学习、记忆和认知障碍为主要特征的神经退行性疾病。随着人类平均寿命的延长和人口老龄化问题的出现，AD对人类健康的危害日益严重。AD与前体蛋白(β-amyloid precursor protein，APP)、早老素1(presenilin 1，PS1)、早老素2(presenilin 2，PS2)和载脂蛋白ApoE等基因突变相关[41]。
目前多个研究小组的最新研究成果提示，GSN与AD的发生和发展有关，主要证据如下。(1)GSN在中枢神经系统中大量表达，而且能够促进神经突起的生长[42-43]。(2)与正常对照相比，AD患者血液中pGSN表达量显著下降，而且其下降程度与AD患者临床症状的严重程度呈正相关[44]。(3)GSN能够与β-淀粉样肽(amyloidβ-peptide，Aβ)相互作用，抑制Aβ积聚形成纤维和引发Aβ纤维发生解聚，并且能够保护细胞免受Aβ的毒性[45-48]。鉴于GSN的神经保护功能，以及在AD中的病理学变化及其表现出的抑制Aβ纤维化和引发Aβ纤维解聚的功能，GSN有望被应用于治疗AD[49]。
6GSN与子痫前期的关系
子痫前期是一种妊娠期特发性疾病，是以孕期出现高血压和蛋白尿为主要特征的多器官损害疾病[50]。研究发现，子痫前期病理变化与血管内皮损伤有着密切的关系，同时伴有体内凝血系统异常[51-52]。actin在循环中以球状的单体（G-actin）和丝状的聚合体（F-actin）存在。actin清除系统有GSN和维生素D结合蛋白（VDBP）。研究表明，GSN水平不足时，血管内皮细胞更易直接受到攻击，也会诱发体内凝血功能异常。有研究[53]结果显示，actin清除系统受损同样发生在子痫前期患者。构成该系统的2种蛋白在子痫前期患者中较同孕龄健康孕妇相比水平明显降低。妊娠本身处于高凝状态，子痫前期患者会表现为凝血功能异常。已有研究[54]发现，某些凝血因子的基因突变和凝血因子的异常分布与子痫前期重度尤其是早发型子痫前期重度密切相关。子痫前期的血液病理性高凝状态可引起胎盘形成局部微血栓，胎盘中大量凝血因子及细胞碎片、actin释放入血[55]。GSN和VDBP可以清除血液中的actin，对机体起一定的保护作用。
因此在临床中，可以通过监测血浆GSN和VDBP的水平来了解子痫前期病情的严重程度，评估预后，并且也可通过补充外源性GSN和VDBP作为治疗手段。
7GSN与芬兰型家族性淀粉样变性病的关系
目前已有证据表明：pGSN187位点基因的变异与芬兰型家族性淀粉样变性病(familial amyloidosis of the Finnish type，FAF)具有相关性[56]。FAF主要是由于GSN187位的天冬氨酸残基(Asp)变异为酪氨酸残基(Tyr)，致使G2区不稳定，GSN的正常构象发生变化从而被水解所导致[57]。现已证明，突变型GSN被水解断裂后，产生了68 kD的FAF前体类淀粉类蛋白，在FAF患者体内，其能够被金属蛋白酶MT1-MPP切割，产生8 kD和5 kD的淀粉样片段。此外，研究还发现，细胞外基质的主要成分氨基多糖(GAGs)可以加速凝溶胶蛋白的淀粉样化[58]。Suk等[59]进一步证明，GAGs中的重要成分肝素能促进8 kD淀粉样片段在细胞表面的形成。纯合子FAF病人的pGSN缺少切割actin的能力和成核活性，但这些病人的cGSN白由于未被异常切割，其正常的actin调节活性并没有受到影响[60]。
8GSN与急性脑梗死的关系
脑梗死是目前单病种致残率最高的疾病，其高发病率、高病死率和高致残率给社会、家庭和患者带来沉重的负担和巨大的痛苦，[61]因此，脑梗死的预防治疗及功能康复至关重要。有研究[62]通过检测结果显示：脑梗死组GSN水平明显低于对照组，发病48h大面积脑梗死组pGSN水平明显低于中等面积脑梗死组及小面积脑梗死组，且脑梗死患者发病第14天GSN水平明显低于发病48h。因此，测定pGSN水平对脑梗死患者的病情评估有一定的临床意义。
9GSN与酒精性肝病的关系
酒精性肝病（Alcoholic liver disease，ALD）是指长期过度摄入乙醇导致的肝脏疾病。长期大量饮酒会导致肝细胞反复发生变性、坏死和再生，引起肝脏中毒性损伤、肝衰竭等一系列疾病，形成酒精性肝病[63]。国外有研究表明，GSN通过直接与间接的方式来影响LPS的含量。一方面能减少LPS-TLR4通路产生的TNF-α、IL-6和NO的含量，反馈抑制LPS的含量；还能与LBP竞争结合LPS，使LPS含量下降，对ALD的进展形成抑制作用。另一方面，GSN能直接与LPS结合，GSN结构上的PIP结合位点10残基肽（PBP10），与LPS结构上的PIP2特异性结合，直接减少LPS含量，从而减少LPS对肝脏的损害，对肝脏起一定的保护作用[1][64-66]。
10结论
综上所述，GSN在炎症、癌症、心血管疾病、AD、子痫前期、FAF、急性脑梗死及肝脏疾病等疾病中均起一定的作用，GSN有望成为多种疾病的一个新的检验标记物，甚至成为治疗的靶点。
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