LNCRNA（长链非编码RNA）表达在胃癌治疗中的应用价值论文（附论文PDF版下载）

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摘  要： 长链非编码 RNA（LncRNA）是指是指一类长度 >200 个核苷酸并且不具有蛋白编码能力的 RNA 分子， 但是在生理和病理上发挥着重要的作用。近些年的研究表明，LncRNA 在胃癌（GC）的发生、发展、预后及治疗密切相关。本文结合近些年的研究就 LncRNA 在胃癌治疗中的研究展开进行综述。

关键词： 长链非编码 RNA；胃癌；应用

本文引用格式：陈思汉.LNCRNA( 长链非编码RNA) 表达在胃癌治疗中的应用价值[J].世界最新医学信息文摘,2018,18(74):37+103.

ABSTRAC： Long chain non-encoded RNA (lncRNA) is a kind of RNA molecule with 200 nucleotides and no protein coding ability, but it plays an important role in physiology and pathology. Recent studies have shown that lncRNA is closely related to the occurrence, development, prognosis and treatment of gastric cancer (GC). This paper reviews the study of lncRNA in the treatment of gastric cancer in recent years.
KEY WORDS： Long-chain non-encoded RNA; Gastric cancer; Application


0引言

在许多国家，胃癌的发病率和死亡率在过去 50 年中有所下降。然而，它仍然是世界上第二大导致癌症死亡的原因。胃癌在所有胃肠道恶性肿瘤中发病率和死亡率最高。在世界范围内，胃癌好发率排名第 4，死亡率排名第 3。我国2015 年约 498000 人因胃癌死亡，在肿瘤死亡率中排名第 2。大多数病人在确诊胃癌时已处于胃癌进展期，胃癌进展期的 5 年生成率极低胃癌的诊断方法和治疗策略，包括手术切除技术和辅助化疗，近年来取得了很大进展。尽管如此，胃癌仍然是一种非常致命的疾病，主要是由于诊断时间较晚，多在恶性侵袭和转移后。为了更好地了解胃癌的发病机制，需要进行广泛的研究，以便为早期诊断和治疗提供更有效的方法。

1lncRNA 简介

lncRNAs 是一类长度大于 200 nt 的非编码 RNA， 参与了染色质修饰、转录激活等多种重要的调控过程，其作用可作为信号分子之间的桥梁和向导诱饵其他 ncRNAs、mRNA、蛋白质及基因组 DNA 交流，参与多种肿瘤进程_ENREF_1。最近的研究显示 LncRNAs 是潜在的肿瘤生物标志物；并且，在过表达的癌细胞、抑制肿瘤细胞表达的案例中特定的 LncRNA 通常可以让肿瘤细胞凋亡或让肿瘤细胞对诱导凋亡的治疗更加敏感。

2miR-551b-3p 与 TMPRSS4 参与对 GC 的调控

TMPRSS4 为上皮 - 间质转化（EMT）的刺激因素，并通过多条信号通路推进细胞浸。Yuan 等人证实 -ENREF-4， 拟评估 miR-551b-3p 水平与胃癌发生的相关性，应用皮下移植的方法，分别对 MKN-45 细胞进行转染。实验组进行LV- miR-551b-3p 转染，对照组则转染 LV-miR–NC。结论： 从LV-miR-551b-3p 转染细胞中提取的异种移植瘤的平均重量明显小于其对照组，miR-551b-3p 直接与TMPRSS4 的 3'UTR 结合进而抑制 TMPRSS4 的表达。在 miR-551b-3p 高水平表达的案例中，细胞的表现与对照组存在明显差别，迁移和浸润能力显著下降。

3MACC1-AS1 与 MACC1 在胃癌中的机制

MACC1 为一种促进胃癌生长和转移的致癌基因，其表达与 GC 进展呈正相关。MACC1 通过磷酸腺苷活化蛋白激酶信号显著上调葡萄糖代谢，MACC1 上调一系列糖酵解酶的活性，包括己糖激酶、丙酮酸脱氢酶激酶和乳酸脱氢酶， 来增加 CG 细胞的糖酵解效应，进行 ATP 的生成，降低活性氧的产生，稳定线粒体膜电位，增加细胞活性和抗凋亡能力。

Zhao 等人证实，MACC1-AS1 在胃癌组织中的表达远高于正常组织，其机制为：通过稳定转录后的 MACC1 mRNA 从而增加 MACC1 的表达。MACC1-AS1 通过 AMPK/Lin28 通路调节新陈代谢，稳定 MACC1 的表达，从而增加癌细胞抗氧化能力和糖酵解能力。结论：MACC1-AS1、MACC1 在胃癌组织中的高水平表达往往造成患者预后不良。在临床工作中，对于 MACC1、MACC1-AS1 进行监控，对早起诊断 GC 有一定的临床意义，改善患者预后。

4AC130710 在 GC 中的作用机制，以及相关调节因素

AC130710 被人类基因组组织基因命名委员会（HGNC） 命名为胃癌相关转录本 3（GACAT3）。同时有学者证明[1]， lncRNA-AC130710 具有作为GC 预后的标志的潜在可能性。在 78 位胃癌患者的检查中，AC130710 在 GC 组织中的表达远高于正常的胃组织（P< 0.05），表达程度与肿瘤的大小，淋巴结及远处转移程度有着密切的联系（P=0.030）。LncRNA GACAT3（AC130710）位于 Chr2p24.3，其为GC 的上调因素，AC130710 具有成为化学靶点的潜质。L 等人证明 miR-497 具有下调 AC130710 表达的作用，从 42 对未经过任何化疗的胃切除术后患者组织取标本， 为了降低AC130710 的表达，将 lncRNAAC130710 的 shRNA 序列插入到含有绿色荧光蛋白的慢病毒pLL3.7 中，采用 qRT-PCR 法测定其降解效率，结论：在 miR-497 充分表达的情况下，AC130710 表达受到抑制，肿瘤生长同样受到抑制。

5HOTAIR 的表达与肿瘤细胞的抑制

Khalil 等人证明 [2-3] 通过 RNA 荧光原位杂交实验法证明了HOTAIR 定位于细胞核和细胞质当中。HOTAIR长2.2kb， 是第一个被报到的与多梳蛋白抑制符合物 2（PRC2）相关的长链非编码RNA，可反式抑制报批成纤维细胞中HOXD 的转录。细胞质中的 HOTAIR 具有诱导泛素介导蛋白水解酶的功能。Zhou 等人证实miR-124 通过Notch1 通路，从而诱发上皮- 间质转化（EMT）和肾间质纤维化（RIF）。采用单侧输尿管闭塞（UUO）构建 RIF 大鼠模型。采用定量实时 PCR（qRT- PCR）和 Western blot 检测 HOTAIR、miR-124 相关蛋白的表达。结论，消除 lncRNA HOTAIR 可以上调 miR-124 以阻断 Notch1 通路，从而缓解 EMT 和 RIF，提示 HOTAIR 是胃癌治疗的潜在靶点。在临床上有一定的治疗价值。

6CCHE1 在胃癌治疗中的作用猜测

XU 等人发现 [4-6]，在癌组织中，CCHE1 呈现高度表达的情况，而在正常组织中 CCHE1 的表达明显下降。上调CCHE1 的表达，可抑制细胞的凋亡，下调 CCH1 的表达则相反。在 W 等人的研究中发现，CCHE1 是通过细胞外信号调节激酶 / 丝裂原活化蛋白激酶（ERK/MAPK）通路来推进致癌作用的。同时，B 淋巴细胞瘤 -2 基因（Bcl-2），能够通过孤核受体 Nur77 来抑制肿瘤细胞的增长，Bcl-2 作为抑癌基因，其在 CCHE1 高度表达的情况下明显升高，但是其基因家族中的免抗人单克隆抗体（Bax）却明显下降。目前还未知其中的原因，需要进一步研究。

7抑制 GClnc1 的表达，从而抑制胃癌细胞增长的可能性

Sun 等人发现，GClnc1 在胃癌组织中的表达远高于正常的组织中。GClnc1 能上调癌细胞的表达，与胃癌的侵袭性， 转移性等息息相关。GClnc1 通过 WDR5（组蛋白甲基转移酶的关键组成部分）和 KAT2A 组蛋白乙酰转移酶来定位并且控制靶点 SOD2，进而改变胃癌细胞的生物现象。

8GAS5 在胃癌中的表达

GAS5 作为肿瘤抑制类 LncRNA，拥有抑制胃癌的作用， 他们通过 qRT-PCR 和甲基化特异性 PCR（MSP）来进行检查，发现在 GAS5 高度表达的情况下，癌细胞的增长速度明显降低，细胞凋亡率也有一定的升高。在胃癌组织和癌细胞系中，GAS5 的表达明显下调，并在多柔比星（ADM）耐药细胞中进一步下调。SGC-7901/ADM 细胞的启动子甲基化水平显著高于 SGC-7901 细胞。5-AZA-dC 治疗显著降低了甲基化水平，恢复了 SGC-7901 和 SGC-7901/ADM 细胞中的GAS5 表达。SGC-7901/ADM 细胞具有强化的GAS5 表达， 在 ADM 治疗后显著降低了生长速率，增加了凋亡率，GAS5 可以使胃癌细胞对 ADM 敏感，主要机制是推进甲基化。


9小结与展望

LncRNA 作为新的研究热点，其在胃癌表达中控制上调和下调都对癌细胞有明显的效果，这也让 LncRNA 应用在临床治疗提供了广泛的前景。但是，LncRNA 的研究依然需要进一步的深入，在其与传统已经运用在临床治疗上的靶点联动上需要进一步的研究。

参考文献：

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[3]李娟. 肺腺癌中lncRNA DLX6-AS1 的表达及对生长、侵袭和凋亡的影响[D]. 郑州大学,2016.
[4]李成云. 长链非编码RNA 在胃癌发生发展中的作用机制及生物标志研究[D]. 东南大学,2017.
[5]柯东. 胃癌RNA 分子诊断标志物的筛选及长链非编码RNA  ZEB1-
AS1 的功能研究[D]. 吉林大学,2017.
[6]杨彪. 长链非编码RNA-RP11-357H14.17 在弥漫型胃癌中的表达及其生物学功能研究 [D]. 第二军医大学,2017.

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