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摘要：复发性流产在育龄女性中的发病率为1%-5%，其病因错综复杂，可单纯一种因素，也可多种因素并存，因其治疗困难，医疗费用高，对于切盼孩子的夫妇来说确实是一个沉重的思想包袱及家庭负担，目前已知的主要病因有：遗传性因素、生殖道解剖异常、内分泌异常、免疫功能异常、感染性因素，血栓性因素及外部环境因素等，但仍有约有半数的病例为不明原因复发性流产。随着医学发展的不断进步，新的发病原因还会被发现。目前常用的治疗方法有：免疫治疗、内分泌治疗及抗凝治疗。本文旨在探讨复发性流产的病因分析及治疗新进展。
关键词：复发性流产；病因分析；治疗方法；新进展
本文引用格式：苏亚芳.复发性流产的病因分析及治疗新进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(58):43-44.
Etiological Analysis and Nw Progress in Treatment of Recurrent Abortion
SU Ya-fang
(Fangchenggang City Maternal and Child Health Hospital,Fangchenggang,Guangxi,538001)
ABSTRACT：Recurrent abortion has 1%-5%incidence among childbearing age women,which has complex etiology,including simple factor or coexist of many factors.Because of its difficult treatment and high medical cost,it is indeed a heavy ideological burden and family burden for couples eager for their children.At present,main known causes are hereditary factors,abnormal anatomy of genital tract,abnormal secretion,abnormal immune function,infectious factors,thrombotic factors and external environmental factors,but there are still half with causes of unexplained recurrent abortion.With continuous progress of medical development,new causes of disease have been finding out.At present,common treatment methods include immunotherapy,endocrine therapy and anticoagulation therapy.The paper is to discuss etiology and treatment progress of recurrent abortion.
KEY WORDS：Recurrent abortion;Etiology analysis;Treatment methods;New progress
0引言
复发性流产（RSA）是指与同一性伴侣连续发生≥3次及3次以上的自然流产[1]，是妊娠常见的并发症之一，其在育龄妇女中的发病率1%-5%[2]。其病因错综复杂，可单纯一种因素，也可多种因素并存，因其治疗困难，医疗费用高，对于切盼孩子的夫妇来说确实是一个沉重的思想包袱及家庭负担，已知的病因主要是：遗传性因素、生殖道解剖异常、内分泌异常、免疫功能异常、感染性因素，血栓性因素及外部环境因素等，但复发性流产仍有约半数的病例原因不明。其治疗方法主要针对病因进行治疗，包括药物治疗、手术治疗和基因治疗，而以药物治疗最为常见，主要有抗凝治疗、免疫治疗及内分泌治疗等。本文旨在探讨现阶段RSA的病因分析及治疗新进展。
1病因分析
1.1遗传因素。染色体异常分为结构异常及数量异常，结构异常有染色体易位、染色体倒置、染色体重叠及染色体缺失，而流产的原因以染色体倒置和染色体易位最常见；数量异常包括多倍体和非整倍体。包括胚胎核型异常、亲代染色体平衡/不平衡易位等的染色体异常是引起复发性流产最常见的病因。约有3%-5%的RSA夫妇染色体核型发生改变，包括罗伯逊易位、平衡易位、生殖体的倒位和嵌合[3]。RSA女性X染色体异常占染色体核型异常的2%-3%，与X染色体的偏斜失活有密切关系，通常导致胎儿发生早期流产的原因就是基因缺失；男性大Y染色体与RSA的发生密切相关，大Y染色体的DYZ1拷贝数增加时可致有丝分裂异常，造成胚胎早期死亡[4-5]。随着年龄增加，自然流产的概率也随着女性卵母细胞非整倍体发生率增加而增加[6]。
1.2生殖道解剖因素。造成复发性流产的原因很多，其中首先被提及的因素是解剖学因素，包括先天性畸形和其他因素两类，而子宫先天性畸形、宫颈机能不全、子宫肌瘤及宫腔粘连占复发性流产的13%-16%。据报道，RSA患者中先天性子宫畸形（弓形子宫除外）约占4%-16%[7]。宫颈机能不全是指宫颈功能不能耐受妊娠至足月，极易造成孕中期早产和自然流产，容易反复发生。研究表明，子宫肌瘤特别是黏膜下肌瘤及子宫腺肌病等导致的宫腔占位、局部供血不足均可导致复发性流产，从而影响胚胎种植和妊娠[8]。研究表示，引发复发性流产的病因有5%为宫腔粘连，目前宫腔粘连的分类没有统一标准，因此临床上常根据宫腔镜下粘连程度（重度、中度、轻度）和粘连位置（周围型、中央型）进行诊断，引起宫腔梗阻和不孕常因为重度宫腔粘连，而轻、中度宫腔粘连可能对RSA造成更大影响[9]。
1.3内分泌因素。引起RSA的内分泌因素有泌乳素升高、黄体功能不足、多囊卵巢和甲状腺疾病等，这些因素常会对丘-垂体-卵巢轴的功能造成影响，主要影响为孕激素及其代谢产物异常分泌，进而导致早期流产。泌乳素升高会抑制黄体功能，导致孕酮分泌不足、黄体期缩短，黄体功能不足约占复发性流产原因的24%-40%，其引发机制主要是黄体功能不足时，阻碍孕激素产生或利用，导致子宫内膜发育不良，无法为胎盘的形成提供成熟的内膜层；多囊卵巢综合征也属于与RSA有关的内分泌疾病，发现约35%-55%复发性流产患者有多囊卵巢[10]。
1.4免疫因素。同种免疫是由于母-胎界面的免疫耐受机制发生异常，胚胎受到母体免疫攻击进而遭到排斥所导致。因此，流产也被认为是母体对胚胎产生细胞免疫反应的结果。研究发现，细胞因子不仅对母胎免疫反应系统产生影响，还对血管生成和发育起作用。过去认为，流产患者体内Th1/Th2失衡，Th1偏移是RSA发生的一个重要原因，然而，郭碧辉[11]研究认为Th2型细胞因子的过度表达同样会导致自然流产。
1.5感染因素。任何病原体造成的炎性反应理论上都可能导致流产，但此类流产多为偶发性流产。有少量研究发现复发性流产患者中，一些病原体检出率较高[12]。
1.6血栓性因素。血栓前状态是自身免疫性RSA的一种类型，分为遗传性和获得性两类，前者是遗传性的抗凝因子或纤溶活性缺陷导致血栓形成的凝血机制异常，后者主要是APS、获得性高同型半胱氨酸血症等各种引起机体血液高凝状态的疾病导致子宫胎盘血流改变，形成微血栓，导致胚胎缺血缺氧，底蜕膜出血，胚胎绒毛分离，最终发育不良及流产[13]。
1.7环境因素。流产与孕期暴露于（可疑）致畸环境有关。目前已知的与自然流产有关的环境因素有：可疑相关的咖啡因、吸烟、高热；乙醇、有机溶剂、铅和汞、明确相关的电离辐射；微波炉的使用、视频终端、诊断性X线、诊断性超声、电磁场、指甲油、染发剂、除草剂等。一般来讲，妊娠期女性（尤其是有流产史的女性）应主动避免此类不良环境因素，张碧云等人的研究发现，环境因素导致不明原因复发性流产可能性增高[14]。
2治疗进展
2.1免疫治疗。静脉用丙种球蛋白是提高人体免疫力的一种药物，含有多种抗体，可增强机体抵抗力，注射静脉丙种球蛋白属于被动免疫疗法，可用于复发性流产的治疗[15]。也可用淋巴细胞主动免疫，但目前仍有争议。泼尼松的药理作用是抗过敏、抗炎等，针对RSA的治疗，泼尼松主要是对于自身的免疫异常者，通过干扰体液免疫，减少抗体生成，从而降低免疫反应的作用[16]。
2.2内分泌治疗。多囊卵巢综合征是导致复发性流产的原因之一，二甲双胍的治疗方法针对胰岛素抵抗、它不仅有降糖作用，还能增加血流。对于治疗复发性流产，其机制是提高子宫的血流量，降低血浆内皮素的含量，从而降低卵泡刺激素及雄激素[17]。对于黄体功能不足者，临床上常用黄体酮治疗，与雌激素合并使用，促进月经周期后期的子宫内膜腺体增长，从而促进子宫内膜厚度的增加以及子宫内血管的增长[18]。甲状腺功能低下者应在孕前开始，补充甲状腺素，直至妊娠结束。此外，通过中药活血化瘀、理气补血、补益冲任等调理，进而调整内分泌，使雌、孕激素的分泌状态趋于平衡，因此，采用中西医结合的治疗方法也有其独特的疗效[19]。
2.3抗凝治疗。抗凝治疗血栓前状态是目前公认的有效方法，抗凝剂主要选择阿司匹林和低分子肝素，肝素是由二种多糖交替连接而成的多聚体，其主要表现抗凝血作用，常用于血管性疾病、心肌梗死、较大的外科手术、心脏导管检查、血液透析，其药理作用有调控血管新生、调控血脂、抗凝血等。其抗凝血作用机制是：增强凝血酶与抗凝凝血酶的亲和力，促进凝血酶的失活；抑制血小板的粘附作用；提高蛋白c的活性，对血管内皮细胞造成刺激进而释放纤溶物质和抗凝物质，进而达到抗凝作用[20]。由于具有抗凝血作用，阿司匹林再次得到临床重视，研究证明阿司匹林对预防血栓形成效果显著，其具有抗凝血作用的原因，主要是对血小板聚集的抑制作用而起到抗凝作用[21]。
3结论
总之，流产次数的增加会导致再次妊娠发生流产的几率增加，造成恶性循环，给患者及其家属带来无限的身体伤害和心灵创伤。无论国内外，如何提高RSA患者妊娠成功率都是一个难题。引发复发性流产的因素多且复杂，且随着探索的不断深入，还会发现新的病因，给临床诊治带来较大压力，同时也创造了治疗的机会。随着现代分子细胞技术的发展，对复发性流产的病因研究更加深入，使复发性流产的诊治得到逐步完善，有助于对该病的诊断及治疗，制定预防措施。
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