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摘要：近年来女性肺癌发病率持续升高。肺癌发生和发展有性别差异造成的不同，体现在女性肺癌病人在治疗效果和预后方面的优势。近年来多项研究显示，肺癌在化疗、放疗、分子靶向治疗、抗雌激素治疗方面，女性较男性有更好的疗效及预后。今后应结合女性肺癌群体的发病特点，开展女性肺癌专病研究及个体化治疗。
关键词：肺癌；预后；治疗；性别
本文引用格式：李怀东,李昕泽.肺癌预后及治疗的性别差异[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(59):81-82.
Gender Differences on Prognosis and Treatment of Lung Cancer
LI Huai-dong1*,LI Xin-ze2
(1.Department of Respiration,Tai’an Hospital,No.960 Hospital of PLA,Tai’an Shandong;2.Department of Otolaryngology,Gaoyou People’s Hospital,Gaoyou Jiangsu)
ABSTRACT:Morbidity of female lung cancer is increasing uptrend.Different occurrence and development due to the gender difference of lung cancer have shown the advantage on treatment effect and prognosis of patients with female lung cancer.In recent years some studies prove that women have better curative effect and prognosis than men in lung cancer chemotherapy,radiotherapy,and molecular targeted therapy,anti-estrogen treatment.From now on,we should research special disease and individualization treatment of female lung cancer which combines to the characteristics of female lung cancer group.
KEY WORDS:Lung cancer;Prognosis;Treatment;Gender
0引言
肺癌无论是发病率还是死亡率均居全球癌症的首位[1]。临床上，肺癌患病率存在明显性别差异。过去肺癌的发病人群一直以男性为主，而近年来在很多国家，男性肺癌的发病率已经达到顶峰，而女性肺癌发病率呈持续上升趋势[2]。在我国，女性肺癌的增长幅度远远超过男性，且向年轻化发展[3]。和男性肺癌一样，女性肺癌也有其特点。肺癌发生和发展在性别差异上的不同，主要与男、女性吸烟特点及女性对烟草的致癌作用更易感、生物学特性（如药代动力学），内源性激素水平、个人行为、社会影响因素及DNA修复能力的区别等因素有关[4]。尤其是女性肺癌病人在治疗效果和预后方面的优势，引起越来越多的关注。
1预后差异
近年来大型观察和人群研究显示，女性肺癌总体生存期具有优势。Alexiou等[5]对接受手术治疗的NSCLC病人833例（1990-2000）前瞻性研究中发现，与女性对照相比，男性病人术前肺活量更差，更需要行肺叶切除术（P=0.0001）。男性主要的病理类型为鳞癌而女性主要为腺癌（P<0.0001）。对于非鳞癌女性病人来说，生存时间更长（P=0.002），而I期的女性肺癌病人生存时间也更长（P=0.01）。总之，年龄较大的女性肺癌病人早期接受手术治疗的生存优势优于男性。Fu等[6]研究中的81843例（36%）为女性，在所有分期中，2年生存率和5年生存率女性均优于男性（P<0.0001）。Cefolio等[7]对1085例I、II或III期NSCLC评估，总体年龄分期调整5年生存率有利于女性（60%对50%；P<0.001）。女性病人更加年轻，更易患腺癌。性别对进展期NSCLC病人预后的影响比较复杂。ECOG1594研究[8]中女性和男性相比，中位生存期较好（9.1个月vs7.4个月），1年和2年生存率较长（分别为38%vs30%；13%vs10%）。提示性别差异在进展期NSCLC可作为独立预后因素。Wheatley-Price等[9]对II/III期SCLC病人（44%女性）化疗研究，女性病人生存时间更长，但是治疗的毒副作用更大。一项对局部进展期NSCLC的荟萃分析[10]，女性是预测总生存改善的因素。
2治疗差异
2.1化疗
近年多项临床研究对术后NSCLC应用辅助化疗的临床研究均显示不同性别在生存方面的差异，女性肺癌的生存期也获得延长。IALT研究[11]显示，Ⅰ~Ⅲ期NSCLC病人术后给予3~4个周期含铂方案化疗，女性病人化疗后死亡风险与男性相比下降更显著。JBR-10研究[12]中，Ib期或II期的女性NSCLC有生存优势，35%的女性病人生存期延长（P=0.03）。不管是否行辅助治疗，男性、老龄和全肺切除与生存差相关（P=0.03）。Sakurai等[13]回顾性研究结果显示，女性和男性5年生存率差异显著（分别为75.6%和57.9%）。以上研究显示辅助化疗的预后优势主要体现在Ⅰ~Ⅱ期腺癌女性中。ANITA研究[14]发现，NSCLC女性病人Ⅰb~Ⅲa期术后给予长春瑞滨联合顺铂方案与观察组相比，5年生存率获益约13%。同样，女性晚期肺癌的相关临床研究也显示治疗获益。SWOG研究[15]显示，在中位生存期和1、2年生存率方面，女性病人显著优于男性，女性病人死亡风险降低14%。但60岁以上女性病人获益较小，提示可能与雌激素水平或其他因素的影响有关。MDB临床研究[16]显示，NSCLC的Ⅲ期病人给予培美曲塞联合顺铂（PC）与吉西他滨联合顺铂（GC）方案一线治疗，女性病人与男性中位生存期对比，PC组（13.3个月对9.6个月）、GC组（11.4个月对9.9个月），女性病人均比男性获益多。Paul等[17]比较了加拿大三项Ⅲ期NSCLC临床研究多变量分析显示，女性病人比男性PFS长，其他如OS、化疗缓解率、剂量强度、生活质量、3~4级不良反应等，与男性无差异。另外，SCLC女性病人的生存获益和毒性反应似乎更明显。
2.2放疗
McGovern等[18]临床分析显示，女性NSCLCⅠ~Ⅲ期病人接受45 Gy剂量放疗5年生存率、DFS、无远处转移生存率（DMFS）优于男性（28.6%对16.1%，31.2%对20.1%，48.8%对37.6%）。
女性病人未接受手术切除的Ⅰ期NSCLC5年生存率较男性高（30.0%对13.1%，P<0.004）。另外多变量分析显示，男性作为独立因素与体重下降、年龄大于65岁和Ⅲ期疾病，都与不良预后相关（P值均<0.02）。
2.3分子靶向治疗
分子靶向治疗是近年来肺癌治疗的一个热点，其中EGFR基因突变是重要的一个治疗靶点，为EGFR-TKI治疗的敏感指标，在女性、亚裔、非吸烟者EGFR基因突变率较高。女性肺腺癌病人不仅EGFR基因突变率高，而且对EGFR-TKI治疗效果更好、预后更佳。IDEAL-1和IDEAL-2两项研究[19]显示，NSCLC一线治疗给予吉非替尼对女性、腺癌（特别是发生于支气管肺泡组织者）和非吸烟状态治疗反应良好。BR-21研究[20]显示，NSCLC二线、三线治疗给予厄洛替尼，女性肺癌的总缓解率高于男性。在IPASS研究[21]中，EGFR突变在女性（59.7%），不吸烟者（66.6%），及腺癌（80.9%，P<0.001）中更常见。然而，女性不是PFS获益的独立预后因素。肺癌治疗的另一个重要靶点是血管内皮生长因子（VEGF），ECOG4599研究[22]显示，贝伐珠单抗或安慰剂联合紫杉醇、卡铂一线治疗进展期NSCLC，女性病人没有生存获益，两组中女性病人的PFS、OS、ORR均无明显差别，且女性肺癌病人的高血压发生率显著高于男性（9.9%对4.2%）。
2.4抗雌激素治疗
雌激素在乳腺癌和卵巢癌的病理机制中起到重要作用。有研究显示[23]，绝经后女性给予激素替代治疗会增高肺癌的发生风险，女性肺癌病人接受激素替代治疗与对照组比较生存期缩短，可能高雌激素水平使女性更易患肺癌。
NSCLC抗雌激素治疗的研究[24]显示，EGFR和雌激素受体（ER）的信号通路间存在交互对话。有研究人员阐述并分析了氟维司群联合吉非替尼治疗女性NSCLC的基本机制[25]。
3存在的问题
目前大多数临床研究仅是对现有临床试验进行探索性研究，无性别差异为主要研究终点的前瞻性临床研究。在晚期肺癌中性别差异对临床研究结果的影响也不一致。非吸烟风险因素研究严重倾向女性。另外，在临床研究中女性和男性入组不成比例，女性的PS状态更好，女性肺癌病人年龄偏小，女性固有的长寿优势等都可能造成统计偏倚。因此，肺癌的治疗及预后因素是否有性别差异须进一步验证。但是，女性肺癌群体有不同于男性肺癌群体的独特发病特点，探索女性肺癌的特有的病理生理机制和分子机制，结合女性肺癌特点开展专病研究，可带来女性肺癌个体化治疗的新时代。
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