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摘要：血清胆红素作为临床常规检测的重要生化指标之一，对诊断肝胆疾病及血液系统中溶血性疾病有着重要价值。近年来，越来越多的研究表示冠心病（CHD）的发生与低胆红素水平存在着不可分割的联系。本文就胆红素在人体内的代谢过程、保护冠状动脉的作用机制以及与冠心病的关系研究做一综述。
关键词：胆红素；冠心病；研究进展
本文引用格式：谢耀武,钱福东.胆红素与冠心病关系及相关机制的研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(59):148-149.
0引言
长期以来，胆红素一直以毒性代谢物的身份存在于人们的认知中，其浓度的升高可引起黄疸的发生，并可造成神经系统永久性受损[1]，有害无益。随着研究的深入，关于胆红素的一种新概念逐渐被大家认可，即胆红素是人体内又一种强力抗氧化物质，其能够轻易摄取体内的氧自由基，发挥抗脂质过氧化效应，除此之外，其在抗炎、调节免疫、降脂、抗平滑肌增殖、改善内皮功能等方面亦有着一定造诣，故此，胆红素在降低CHD的发病风险上有着不可或缺的地位。
1胆红素的概述
1.1胆红素的代谢过程
胆红素作为人体内胆色素之一，由铁卟啉化合物代谢而来。单核巨噬系统作为人体内的一种重要防御系统，分布于肝、脾、骨髓等重要部位，而该系统可将衰老的红细胞分解破坏，进而导致大量血红蛋白（Hb）被释放，释放的Hb进一步裂解产生血红素，并在血红素加氧酶（HO）的催化下，其又进一步分解成亚铁离子、CO以及胆绿素，最终，人体内80%-85%的胆红素在胆绿素还原酶的催化下由胆绿素还原生成，而骨髓中的一些幼稚红细胞被过早破坏后裂解出的血红蛋白以及组织中含血红素的蛋白质在进一步分解后形成另外15%-20%的胆红素。每天约有250-350毫克的胆红素通过上述途径在人体内生成[2]，而此类胆红素为脂溶性的间接胆红素（IBIL），在与血浆中的清蛋白结合后随血液循环入肝，最终转化成水溶性的直接胆红素（DBIL），这类胆红素在肠道中被还原成胆素原后大部分排出体外，小部分经肠肝循环再次入肝。生理情况下，血中的胆红素水平无明显波动。
1.2胆红素的结构特点
胆红素之所以具备极高的抗氧化活性，得益于其特殊的分子结构，其特殊表现在该分子是一种少见的卷曲结构，并存在一向外延伸的共轭双键。在与血浆中的白蛋白结合后，胆红素的分子构型变得极不对称，而这种变化使得其分子C-10上的氢转变成一种极易与氧自由基结合的活性氢，故此，其能够轻易摄取氧自由基，发挥其不俗的抗氧化效能。早在1987年，Stocker团队[3]就发现了胆红素是一种抗氧化效能远超维E、维C、胡萝卜素的天然抗氧化物质，在血浆中与白蛋白结合后，1mol胆红素能捕获2mol氧自由基，进而阻止由氧自由基造成的组织损伤以及脂质过氧化，具有强大的保护效能。
2胆红素对冠状动脉的保护机制
2.1清除氧自由基、抗脂质过氧化
胆红素通过发挥其不俗的抗氧化效能在多个方面保护着冠状动脉。首先，胆红素凭借着其特殊的化学结构，在血浆中与白蛋白结合后，可轻易捕获超氧负离子自由基、羟基自由基等人体代谢产生的氧自由基，阻止了由氧自由基造成的内皮损伤以及脂质过氧化，而胆红素在摄取氧自由基后被氧化成胆绿素，胆绿素又在还原酶的催化下再次转变成胆红素，如此循环，胆红素的抗氧化能力得到显著提升[4]。另一方面，胆红素的抗氧化效能能阻止血管壁内的低密度脂蛋白（LDL）向氧化低密度脂蛋白（OX-LDL）转变，而OX-LDL才是导致CHD发生发展的真正罪魁祸首，主要原因表现在多个方面，首先，不同于LDL，OX-LDL能破坏血管内皮细胞的正常结构，使其失去完整性进而透过性增加，血液中的LDL也因此可轻易渗入内皮下，不仅如此，脂氢过氧化物作为LDL脂质过氧化过程的中间产物，亦是造成血管内皮损伤的重要因子。其次，OX-LDL可趋化血液中的单核细胞黏附血管内皮，并进一步迁至内膜下分化成巨噬细胞，而巨噬细胞一方面能够释放氧自由基加强对LDL的氧化修饰，一方面可经清道夫受体对OX-LDL进行吞噬，但由于清道夫受体的自身特性导致吞噬过程无视细胞中脂质含量的调控，最终因脂质不断堆积变成泡沫细胞，而泡沫细胞对粥样斑块的形成起着决定性作用；OX-LDL还能够促使血栓形成，这主要归因于其能够活化血小板，导致血小板不断发生黏附、聚集；OX-LDL还能诱导血管中膜的平滑肌细胞向内膜发生迁移，并能促使其不断增殖参与纤维帽的形成。这些由OX-LDL带来的效应共同导致了动脉粥样硬化（AS）的发生，而AS是CHD病理基础，胆红素通过抗LDL脂质过氧化发挥抗AS及保护冠脉的作用。Neuzid等[5]进行了一项体外实验，当血浆中的泛素-10、胆红素等抗氧化剂耗竭后，LDL才会被氧化，此时补充游离或与白蛋白结合的胆红素可显著减少脂质过氧化物的生成，而单独添加同等剂量的白蛋白却无此效应，进一步证明了胆红素具有抗脂质过氧化的强大效能。
2.2抗补体、抗炎症反应
目前认为，AS发生发展的各个阶段均存在着炎症，而胆红素在抑制炎症方面亦有一定造诣。首先，胆红素通过抑制0X-LDL生成，减少炎性细胞在内皮处的黏附、浸润，进而阻止其释放氧自由基对血管内皮造成损伤以及维持斑块的稳定，胆红素还能阻止OX-LDL发挥其免疫原性后引起的补体活化，从而减轻因补体活化带来的炎性损伤[6]，胆红素这种抑制补体活化的效能在机体遭受感染时同样存在；其次，有研究发现[7]，炎症反应可在HO-1活性增强的情况下消除加快，反之可促进炎症反应的进展，而胆红素可通过反馈机制强化HO-1的活性，促使炎症反应消除增快。Akboga等[8]研究表明人体内的胆红素浓度与CRP、中性粒细胞/淋巴细胞比率以及红细胞分布宽度呈显著负性相关，而Deetman等[9]研究表明胆红素水平与hs-CRP亦呈负性相关，两项研究均证明了胆红素的抗炎效应，通过此效应可进一步抑制AS的进程。
2.3提升HO的活性
HO作为胆红素代谢过程中不可或缺的酶类物质，其活性亦可随着胆红素浓度的增高不断被增强，而这种效应使得胆红素在抗AS方面更加游刃有余。HO活性提升后，一方面能够阻止OX-LDL趋化单核细胞进入内皮下层，减少泡沫细胞的生成；另一方面能够促进血红素的分解，减轻血红素对肾脏、肝脏、中枢神经系统和心脏的毒性损害[10]，其代谢产物CO、Fe2+以及胆绿素均有着保护人体的生物效应，CO具有抗炎、扩张血管、阻止细胞凋亡以及抑制血管中膜平滑肌增生等作用[11]，Fe2+虽本身是一种氧化剂，但其可诱导铁蛋白生成增加，铁蛋白可通过限制Fe2+产生的细胞毒性发挥抗氧化作用[12]，胆绿素无论是自身还是还原成胆红素均具备不俗的抗氧化效能，除此之外，机体内的NO也随着血红蛋白的降解增多得以保存，发挥与CO类似的保护作用，共同阻止AS的进程。
2.4其他保护作用
胆红素除了具备以上三个功能外，其还能通过降低血浆中的胆固醇发挥抗AS的效应，一方面能够促进血浆中的胆固醇发生溶解，使其能经胆道尽数排出体外，避免其在动脉内皮下积存过多引发AS；另一方面，由于低胆红素浓度能造成肝脏合成的卵磷脂-胆固醇酰转移酶（LCAT）活性匮乏，从而使HDL中的胆固醇无法酯化变成胆固醇酯，最终导致HDL摄取及转运周围组织胆固醇的能力减弱，大量胆固醇沉积在血管壁上可引发AS，故较高水平的胆红素在脂质代谢方面尤为重要。胆红素还能阻止蛋白激酶C（PKC）上调平滑肌细胞脂质摄取受体的表达[13]，由此减少平滑肌源性泡沫细胞的产生。除此之外，胆红素还具备改善内皮功能及抗血小板聚集等强大作用，这些作用在抗AS中均有重要价值。
3胆红素与CHD
上世纪九十年代初，Schwertner团队[14]率先发现了胆红素与CHD之间具有相关性，他们调查了887名美国男性的CAG结果以及体内胆红素水平，之后无论进行单因素还是多因素分析，均提示胆红素水平与CHD的发生呈显著负性相关，并进一步通过多元回归分析表明胆红素水平每降低50%，CHD发生的几率就会上提约47%，据此他们得出结论：CHD的发病危险因素可能又添新丁，即低胆红素水平。自此之后，国内外掀起了对胆红素与CHD之间关系的研究热潮，Song等[15]为了调查低胆红素水平对未来CHD发病风险的影响，设计了一项大型前瞻性队列研究，该研究共招募8593名受试者，在对这些受试者进行了长达4年的随访后，发现有0.9%的受试者随访期间出现了CHD，进行Cox回归分析后，发现低胆红素浓度(总胆红素≤0.32 mg/dl)是未来CHD发病的独立危险因素（P=0.024），并进一步发现患有代谢综合征的受试者其CHD的发病风险显著高于无代谢综合征的受试者（P<0.001），而低胆红素水平可使该类患者患CHD的风险进一步增加(P=0.030)。Zhu等[16]招募了85例接受冠脉造影及血管超声检查的冠心病患者进行研究分析，发现有急性冠脉综合征（ACS）的患者其血清总胆红素水平明显低于有稳定性心绞痛的患者以及正常人（P<0.01），并进一步发现胆红素水平越低，患者冠脉冠脉斑块负荷越重（r=-0.413，P<0.001）。Zhang等[17]招募了450名因CHD行PCI治疗的患者进行了一项前瞻性研究，随访两年后，发现有118名患者出现了心血管不良事件（MACE），进一步分析后发现空腹血清胆红素水平偏低是PCI术后患者发生MACE的独立预测因子(RR=0.858,P=0.001)。虽然众多研究均支持胆红素水平与CHD的发生发展之间呈现的是一种负线性相关，但也有研究存在分歧，早在1995年，Breimer等[18]在对7685名中年男性进行了长达11.5年的随访后，发现有737名受试者出现了缺血性心脏病（IHD）事件，分析后发现血清胆红素水平与IHD的发生风险呈现一种U形关系，血清胆红素水平在低于7mol/L及高于17mol/L时均是IHD发生的高危因素，这种关系在校正其他风险因素后依旧存在，后来到了2012年，该结论再次被Horsfall团队[19]证实。
综上所述，胆红素在人体内通过多个途径抑制着CHD的发生、发展，但其保护冠脉的机制仍未彻底阐明，随着研究的不断深入与完善，胆红素与CHD发生、发展呈线性负相关的这一结论也不断被质疑，过高的胆红素水平可能亦是CHD发病的高危因素，究竟胆红素在什么浓度区间具有保护价值，仍需大量设计严谨的实验去发现。其次，虽然研究证实了胆红素具有抗AS功效，但具体哪一类型的胆红素起决定性作用，目前仍无确切定论，亦有赖于大量研究进行分析探讨。目前已有研究发现[20]，人体胆红素水平偏低主要与缺乏纯合子UGT1A1*28等位基因有关，然而，能否通过相关技术进行基因干预来提高胆红素水平仍是未来探索的一个重点，这对降低CHD的发病风险有着举足轻重的意义。
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