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摘要：A型肉毒毒素注射具有微创、高效的特点，目前广泛应用于临床治疗，例如美容除皱、面部肌肉张力障碍、偏头痛、特发性手震颤等。但A型肉毒毒素的安全性、有效性及最适宜剂量仍不确定，亟需相关基础研究为临床安全、定量使用A型肉毒毒素提供科学依据。随着研究的逐步深入，相信A型肉毒毒素在未来会有更广阔的前景。
关键词：A型肉毒毒素；临床应用；进展
本文引用格式：董文芳,何乐人.A型肉毒毒素的临床应用进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(58):65-67.
Progress on Application of Botulinum Toxin of Type A in Clinical Practice
DONG Wen-fang,HE Le-ren*
(No.7 Department of Plastic Surgery,Plastic Surgery Hospital of Peking Union Medical College Hospital of Chinese Academy of Medical Sciences,Beijing,100144)
ABSTRACT：Injection of botulinum toxin of type A is minimally invasive and efficient and is widely used in clinical treatment such as cosmetic wrinkle removal,facial muscle dystonia,migraine,idiopathic hand tremor,etc.However,the safety,efficacy and optimal dosage of botulinum toxin of type A are still uncertain.Thus it is urgent to conduct relevant basic research to provide scientific basis for the safe and quantitative use of botulinum toxin of type A in clinical practice. With further research,it is believed that botulinum toxin of type A will boast of a broader prospect in the future.
KEY WORDS：Botulinum toxin of type A;Clinical application;Progress
0引言
肉毒毒素（botulinum toxin,BT）是肉毒杆菌生长繁殖过程中产生并释放的外毒素，其神经毒性是所有已知天然和合成毒素中最强的[1]。肉毒毒素可选择性作用于外周胆碱能神经末梢与肌肉接头，抑制乙酰胆碱释放，使骨骼肌麻痹，产生“化学去神经作用”[2]。A型肉毒毒素毒力最强，属于Zn2+依赖的蛋白水解酶家族，结构上包括一条100kD的重链和一条50kD的轻链。重链可特异性地与神经细胞胞膜结合后进入细胞；轻链可特异性地水解突触前膜上的SNAP-25蛋白（synaptosomal associated protein of 25 kDa，突触相关蛋白-25），从而抑制参与细胞内吞、胞吐功能的soluble NSF-attachment protein receptor（SNARE）蛋白活性，导致含乙酰胆碱的小泡不能结合突触前膜的胞浆膜，不能释放乙酰胆碱，最终受累的神经无法将神经冲动转化为肌肉收缩，产生类似于神经切断后的肌肉麻痹及萎缩。但不同于神经切断的是“化学去神经作用”是可逆的。A型肉毒毒素注射后3-6月，随着其在神经末梢内降解、失活，神经轴突芽生（最初生长速度为3μm/d，几周后速度增加至15μm/d[3]）并形成与运动终板的功能连接，最终恢复神经肌肉传导和肌肉收缩功能，A型肉毒毒素的作用逐渐消失[4]。
1A型肉毒毒素的临床应用
肉毒毒素可损伤机体神经肌肉系统功能，导致头晕、肌[5]无力、呼吸困难等症状，最初用于生物武器。此后基于其肌肉麻痹的作用，肉毒毒素被用于治疗肌肉运动障碍类疾病，例如顽固性头痛、慢性偏头痛、面肌痉挛、斜视、磨牙、神经源性膀胱及多汗等[6]。A型肉毒毒素注射具有微创、高效的特点，在整形美容外科领域也得到广泛应用，例如除皱、良性咬肌肥大、单纯性小腿肌性肥大、改善面部畸形（眼睑痉挛、面肌痉挛）及腋臭等[7-8]。以下将详细讨论A型肉毒毒素在临床的应用情况。
1.1美容除皱。A型肉毒毒素在医学美容领域最多应用于面部除皱。1986年加拿大医生Carruthers等[9]在使用肉毒毒素治疗良性特发性眼睑痉挛时，意外发现肉毒毒素可使眼周皱纹消失，这一发现带来了A型肉毒毒素在美容领域全新性实践，促进了整形专业革命性发展。面部皱纹分为动态皱纹和静态皱纹，前者与表情肌反复收缩相关，后者与年龄、日光照射和吸烟导致的真皮层变薄相关。A型肉毒毒素对动态皱纹的治疗效果优于静态皱纹。2002年，美国食品与药物监督管理局（FAD）批准A型肉毒毒素用于眉间纹、鱼尾纹治疗[10]。
受额肌、降眉间肌、皱眉肌、眼轮匝肌收缩功能影响，动态皱纹多见于面部上1/3。因此，A型肉毒毒素最常用于治疗面部上1/3的皱纹。推荐注射剂量为每块肌肉2-10 U。中面部、下面部静态皱纹不但无法通过“化学去神经作用”改善，而且会引起功能障碍，因此操作过程必须小心谨慎。
A型肉毒毒素可改善面部标志物的位置和形状，例如眉形和口角。A型肉毒毒素注射内侧额肌，导致外侧额肌代偿性肌力增加，实现“化学提眉”的作用，或者注射外侧眼轮匝肌，获得拱形眉形。口角轴过低可通过A型肉毒毒素注射过度活跃的降口角肌纠正。
A型肉毒毒素的祛皱效果呈剂量依赖性，并受注射技术和肌肉大小的影响[11]。推荐对特定肌肉进行小剂量、适宜浓度的精准注射。使用A型肉毒毒素除皱，通常注射后3-10日起效，疗效维持3-6月[12]。
1.2面部肌肉张力障碍。A型肉毒毒素可有效治疗面部肌肉张力障碍，主要包括良性特发性眼睑痉挛、半侧面肌痉挛、轮匝肌肌无力、Meige综合征以及睁眼性失用。尤其在治疗良性特发性眼睑痉挛、半侧面肌痉挛方面得到深入研究，并成为良性特发性眼睑痉挛的首选治疗。
良性特发性眼睑痉挛的标准治疗是每隔3-4个月眼轮匝肌皮下注射A型肉毒毒素，不同病人注射位点略有差异。A型肉毒毒素治疗半侧面肌痉挛的注射剂量及注射位点与良性特发性眼睑痉挛基本相同，必要时需额外对下面部受累肌肉进行注射。治疗间隔为4-6个月[13]。
1.3面神经异常再生。面神经麻痹的罕见并发症是面神经异常再生，可导致味觉性出汗、味觉性流泪或同步性面部异常运动。多项小型研究已证实A型肉毒毒素2.5U腺内注射可治疗该类疾病[14]。术后可能出现一过性上睑下垂。
此外，面神经异常再生患者还可出现面肌异常运动。眼轮匝肌和下面部肌肉的联合运动导致不自主的眼睛开合，不仅影响美观，而且并发角膜暴露、角膜炎。一项随机对照试验测量了眼轮匝肌四点注射A型肉毒毒素2.5U后疗效，疗效通过患者的主观调查问卷和医生的评分量表评估。经A型肉毒毒素治疗后，患者主观感受及客观评分量表均得到明显提升[15]。
1.4偏头痛。20世纪90年代，Binder[16]在使用A型肉毒毒素祛皱时，意外发现部分偏头痛患者的头痛程度及头痛频率得以减轻。尽管早期研究发现肉毒毒素可缓解偏头痛（每月发作次数<15次）[17]，一项纳入1838例偏头痛患者的荟萃分析结果却显示肉毒毒素注射与偏头痛临床症状改善无相关性，与紧张性头痛临床症状改善也无相关性[18]。针对慢性偏头痛（每月发作次数>15次），两项大规模多中心对照试验肯定了预防性注射肉毒毒素的临床效果[19]。结果表明在降低头痛发作时间和多种生活质量评分方面，肉毒毒素均明显优于安慰剂。鉴于A型肉毒毒素治疗慢性偏头痛安全、有效、耐受良好，2010年被美国食品与药物监督管理局（FAD）正式批准应用于慢性偏头痛的治疗。治疗方法是将155U肉毒毒素注射于头颈31个注射点，每隔12周重复治疗。注射目标是阻断感觉神经末梢浅层，例如三叉神经分支、枕神经、C3-C5感觉支，而不是肌肉本身。在固定剂量/固定注射点的基础上，推荐以疼痛为导向的治疗方案。此外，A型肉毒毒素注射的疗效可有效预测偏头痛手术的疗效，两者呈正相关[20]。
1.5特发性手震颤。特发性震颤是常染色体显性遗传的神经运动障碍疾病，可导致身体不同部位不自主的震颤，最常受累部位为手、头和声带。两项双盲研究对比了158名中重度特发性手震颤患者A型肉毒毒素或安慰剂注射后疗效，A型肉毒毒素组在改善姿势性震颤和运动性震颤方面，疗效显著优于对照组[21-22]。但A型肉毒毒素注射后可能出现手无力，且呈剂量依赖性。
1.6局灶性多汗症。局灶性多汗症是慢性、特发性的过度出汗，多见于腋下、手掌足掌和颜面部，严重影响患者日常生活。皮下注射A型肉毒毒素可暂时阻止支配汗腺的神经末梢释放乙酰胆碱，达到止汗的目的。研究证实，100-120U肉毒毒素注射于掌面50个位点，可取得良好的止汗效果[23]。通常注射后3周内手汗症状明显改善，疗效通常维持4个月，但可同时出现不同程度的手部肌肉力量减低。A型肉毒毒素治疗手汗症的证据仅限于II级和III级试验，尚需大样本试验来探索其最佳注射技术、剂量、疗效维持时间和对肌肉张力的长期影响[24]。
1.7神经性疼痛。A型肉毒毒素已成功应用于各种疼痛的治疗。止痛效果与抑制周围痛觉纤维的敏感性有关[25]。A型肉毒毒素已证实可有效治疗糖尿病神经病变、术后神经病变和其他特发性慢性神经病变[26]，对正常、非致敏疼痛无效[26]。A型肉毒毒素的神经毒性作用对急性疼痛的调节机制复杂，虽然大量病案报道表明肉毒毒素可治疗不同神经性疼痛，但研究级别较低，尚需更多研究探索[26]。
1.8肢体痉挛。痉挛患者由于肌无力、软组织挛缩和肌肉过度活跃导致其运动功能明显下降。多项研究已证实肉毒毒素可安全、有效降低上肢痉挛患者的肌肉张力，疗效呈剂量依赖性，患者整体满意度高[27]。研究也表明肉毒毒素可替代手术或夹板外固定，治疗脑瘫儿童的上肢痉挛，不仅可以降低痉挛程度，还可以提高运动功能[28-29]。
2并发症
2008年2月美国食品与药物监督管理局（FAD）声明，A型肉毒毒素的安全性、有效性及在特定人群及疾病中的适宜剂量仍不确定。操作不当可导致局部皮肤淤血、肿胀，皮肤异物肉芽肿、颞浅动脉假性动脉瘤等。单次注射A型肉毒毒素剂量过大可导致非靶向肌肉麻痹，如上睑下垂、眉下垂、复视、斜视，甚至出现吞咽困难、口干、颈部无力、呼吸肌麻痹等全身中毒症状，严重者甚至导致死亡。
3展望
注射A型肉毒毒素操作简单、安全、创伤小、恢复快、效果显著，促使其在临床得到广泛应用并取得良好疗效。目前A型肉毒毒素注射的具体方法和剂量，主要源于操作者的临床经验和专家共识，缺乏基础实验研究支持。亟需相关基础研究为临床安全、定量使用A型肉毒毒素提供科学依据。随着基础和临床研究的逐步深入，相信A型肉毒毒素在未来会有更广阔的前景。
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