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摘要：持续性植物状态（persistent vegetable state，PVS）是一种有觉醒但无知觉的状态，昏迷持续时间与脑外伤昏迷死亡率呈正相关，发病率逐年增长。其高致残率，高治疗费用，长治疗周期，给家庭及社会带来巨大的负担，因此在临床工作中需要早期更准确的诊断及评估病情以指导治疗方案和评估预后。现对植物状态的治疗与预后评估进行综述。
关键词：持续性植物状态；治疗；预后评估；综述
本文引用格式：汪园园,姚黎清,赵莹.植物状态的治疗与预后评估[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(80):120-122.
Treatment and Prognosis Evaluation of Vegetative State
WANG Yuan-yuan,YAO Li-qing*,ZHAO Ying
(Department of Rehabilitation,the 2nd of Affiliated Hospital of Kunming Medical university,Kunming Yunnan)
ABSTRACT:Persistent vegetative state(persistent vegetable state,PVS)is an awakened but unconscious state.The duration of coma is positively correlated with the mortality of coma after brain trauma,and the incidence of coma is increasing year by year.Its high disability rate,high treatment cost and long treatment cycle bring great burden to the family and society.Therefore,it is necessary to early and more accurate diagnosis and evaluation of the disease to guide the treatment plan and evaluate the prognosis in clinical work.In this paper,the treatment and prognosis evaluation of vegetative state are reviewed.
KEY WORDS:PVS;Therapy;Prognosis evaluation;Review
1植物状态的治疗
植物状态患者病情严重，并发症多，治疗周期长，目前尚无特异有效地治疗方法。主要治疗方法有生命支持治疗、药物治疗、非药物治疗、高压氧治疗、中医治疗、外科干预治疗等综合促醒治疗。
1.1支持治疗
主要是稳定生命体征，营养支持，预防及控制并发症等。
1.2药物治疗
最重要的是药物促醒治疗。主要运用促进中枢神经代谢、促进脑循环代谢、营养神经药等进行治疗。常用的有神经节苷脂、胞磷胆碱、脑蛋白水解物、盐酸纳美芬、美金刚、金刚烷胺、溴隐亭、纳洛酮、中药（如安宫牛黄丸、醒脑静）等。还有一些临床不常用的包括多巴胺能药物、GABA能药物、三环类抗抑郁药等，有研究表明部分患者在使用上述药物后，意识在一定程度上有所恢复或改善，但目前缺乏高质量的研究证据，临床需谨慎用药[1]。
1.3刺激疗法
①声、光、视、嗅及本体感觉刺激：环境刺激的上行有助于皮层与皮层之间的网络连接，PVS患者皮层功能可通过不同的刺激而恢复。谢成等[2]采用不同音乐刺激治疗脑外伤后PVS患者，其中脱离与初步脱离PVS达到40-50%，4-6个月的中潜伏期异常电位（ML-AEP）异常率明显降低，说明音乐治疗可促进PVS患者意识与神经功能恢复。②经皮神经电刺激(transcetaneous electrical nerve stimulatio，TENS)大多数患者优势半球在左侧，国内外有研究表明右正中神经电刺激对神经修复的作用更大，其机制为：增加双侧脑血流量；增加脑电活动；直接兴奋脑干网状结构和大脑皮质；影响神经递质的分泌。沈明阳[3]将64例高血压性脑出血术后昏迷患者随机分为对照组和实验组，实验组进行右正中神经电刺激治疗，结果实验组苏醒人数更多且苏醒时间更早。
③脊髓电刺激（spinal cord electrical stimulation，SCS）脊髓电刺激是将盘状刺激电极植入高段颈髓（C4-6）硬脊膜外脊髓背外侧位置，通过发放持续电刺激脉冲、提高脑血流、调节多种神经递质水平、激活上行性网状激活系统、调节交感副交感神经、提高脑组织葡萄糖代谢率、改善神经电生理指标等可能机制，促进意识恢复。袁邦清等[4]纳入6例符合电生理评估标准的微小意识状态（Minimally consciousness status，MCS）患者，经高颈段SCS治疗，4例MCS患者被成功促醒，且电刺激后脑血流明显增加(P<0.05)，可见脊髓电刺激可以促进脑功能恢复。国外有研究表明：高颈段SCS能够促进长期昏迷患者清醒[5]。④脑深部电刺激（deep brain stimulation，DBS）可提高脑外伤后患者前额叶皮质控制的觉醒水平，缩短昏迷时间，提高脑外伤后MCS患者的意识状态水平、认知功能、上肢控制功能及经口营养等行为学功能。Lorenzo Magrassi等[6]前瞻性研究发现DBS刺激丘脑板内核前群可提高PVS和MCS患者CRS-R得分，改善其临床表现；但是目前作用靶点不明确，主要在丘脑、中脑，作用靶点的不同不仅影响治疗效果，还可能会使治疗周期延长，所以寻找高效的刺激靶点至关重要。⑤迷走神经电刺激（electrical vagal stimulation，EVS）促醒的基础研究较少，具体作用机制不明确，2017年Yu-tian等[7]发现经耳迷走神经电刺激能够提高植物人的意识状态，刺激后CRS-R评分由6分提高到13分，并且通过fMRI发现EVS能够提高大脑扣带回、下丘脑、丘脑、腹外侧核等部位的功能联系。德国学者Martina等利用经典植入性迷走神经电刺激作用于植物状态的患者，发现同样能够提高CRS-R评分，改善脑功能。EVS是未来治疗昏迷的一种潜在技术，需要继续探索和研究其促醒机制及临床疗效。⑥经颅直流电刺激（Transskull direct current stimulatio，TDCS）促醒的研究主要集中在MCS患者。Yang等[8]通过脑电图EEG检测发现TDCS刺激左侧背外侧前额叶（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）可提高MCS患者额顶叶皮质区域的θ波，降低γ波。目前TDCS的作用靶点及作用机制也需要进一步研究。
1.4高压氧治疗
目前是国内外指南推荐的治疗PVS的方法之一，其机制主要是增加脑干网状激活系统的氧分压，提高上行网状系统兴奋性；打断缺氧-脑水肿-代谢障碍的恶性循环，控制脑水肿，建立新的突触联系和和侧支循环形成，促进神经功能恢复；抑制炎症反应和神经细胞凋亡，保护神经元。陈家祥等[9]将56例PVS患者分为高压氧联合常规治疗组和常规治疗组，结果实验组脑电图结果和PVS评分均较对照组改善，但是其疗效受到患者年龄和手术方式的影响。虽然高压氧治疗PVS患者疗效已得到肯定，但是对于其介入时间、疗程等仍需要继续探索与研究。
1.5运动疗法
通过刺激反射弧传导通路，在大脑可塑性的基础上使受损的大脑完成功能重组，恢复及锻炼大脑皮质功能。我国范录平[10]等根据pvs患者病情进行直立床站立训练，循序渐进地加大站立角度，以对直立性低血压的出现进行有效的预防，同时给予患者PT、OT、ST等治疗，诱导患者的运动和作业能力，以抑制异常运动模式的出现，每天1-2次，每次30min，4周为1个疗程，共治疗2-3个疗程，治疗后患者PVS评分明显提高。
1.6干细胞疗法
通过“归巢”至神经受损的位置，替代受损的神经细胞、产生内源性细胞因子、建设新的神经传导通路、调控周围微环境，发挥原有神经细胞的功能，从而促进功能恢复。步星耀等[11]将60例PVS患者分为给予神经营养因子及综合康复治疗的对照组及在对照组治疗基础上行自体骨髓干细胞(bone marrow stem cells，BMSCs)移植的观察组，治疗后3、6月观察组PVS评分、治愈率均高于对照组，且未见明显不良反应；说明干细胞移植治疗植物状态患者是有效的、安全的，但是未来需要更多的进一步的研究去支持其有效性及病理机制。
2植物状态的预后评估手段
意识障碍患者的清醒预测一直是临床医生的一个挑战，能够客观、准确、可靠的预测意识障碍患者的预后不仅可以指导制定个体化治疗方案，还可以减轻家庭的经济负担。PVS患者可以维持稳定的生命体征，能自动睁眼，可能转归为微小意识状态，甚至清醒，也有可能意识障碍不能恢复，需要长期住院治疗或者病情允许情况下转至长期照顾中心，所以选择有效、经济的治疗手段至关重要。随着医学技术的发展，对PVS患者进行预后的手段各式各样，涉及各种量表、影像学检查、神经电生理、生物学标记物等。
2.1评估量表
近年来，国内外开发了许多量表以评估意识水平，帮助临床确定诊断及预后，国外广泛应用的有格拉斯哥量表(Glasgow Coma Scale，GCS)、FOUR(Full Outline of UnResponsiveness)量表、CRS-R(Coma Recovery Scale-Revised)量表、WHIM(Wessex Head Injury Matrix)量表、SMART(Sensory Modality Assessment and Rehabilitation Technique)量表、格拉斯哥-匹兹堡昏迷评分(Glasgow-Pittsburgh coma scale，GCS-P)、格拉斯哥预后评分(Glasgowoutcome scale，GOS)、因斯布鲁克昏迷评分(Innsbruck coma scale，ICS)、意识障碍量表(disorders of consciousness scale，DOCS)；国内评估意识水平的主要工具是GCS量表和中国持续植物状态量表(Chinese Vegetative State Scale，CVSS)，其中GCS量表应用最早且最广泛，该量表简单有效，重复性好，但是有一定的局限：①不能动态的反应病情变化的体征，对鉴别MCS患者并不敏感[12]；②未包括与患者预后相关的病理、生理反射；③不能有效评估眼外伤患者、气管插管患者、机修通气及使用镇静剂的患者，合并有相关睁眼、言语、运动解剖部位受伤时，评估结果不准确；GCS评分更适用于评估急性期临床干预效果和损伤程度，以及重症监护室首要的意识评估。研究较多的还有CRS-R量表、FOUR量表，CRS-R量表增加了视觉子量表，对意识障碍的变化的敏感性更高，主要用于意识障碍的诊断与鉴别诊断，更适用于鉴别植物状态与MCS[12]。多项研究表明CRS-R量表符合用于跨学科医疗康复测量和评价工具的最低标准，它能够有效地应用于意识障碍的各个评估阶段，但是该量表实际在临床运用中耗时长，未来可能需要进一步改良。FOUR量表较GCS量表去除了语言项目，回避了对气管插管或言语障碍患者意识障碍判定的影响；对运动反应项目中难以判定的刺激后屈曲反应和异常屈曲反应进行合并，增加了脑干反射和呼吸节律的评估项目，有助于对建立人工气道的患者进行准确评估。FOUR评分能对GCS评分最低分的患者进行再分类，对更精细的神经系统改变做出判断，比GCS评分的语言评分预测ICU患者死亡风险更敏感；国外有研究表明FOUR评分最低分的患者院内病死率更高[13]。与传统的GCS量表相比，FOUR量表可以提供更多的临床信息，以便医务人员更加全面、准确的判断患者的病情和预后。综上所述，不同的量表有各自的优缺点及适用范围，医务工作者应根据患者的病情的病程及严重程度选择不同的量表对患者进行评估，以获得更准确的诊断。
影像学检查在疾病的诊断、鉴别诊断、评价疗效及预后等方面发挥着无可替代的作用，尤以CT和常规MRI最为普及，而研究的热点是功能核磁。CT和MRI可以直观的反映脑形态改变，CT对脑外伤、脑出血、脑水肿及脑组织移位等比较敏感，常用于疾病的诊断。近年来，CT图像评分被逐渐应用于重型颅脑损伤昏迷患者损伤程度的评估和预后效果预测中。田娟等[14]回顾性分析70例重型颅脑损伤致昏迷患者的CT图像，比较中-重度昏迷组和轻度昏迷组、预后良好组和预后不良组的CT图像评分，评分越高，意识障碍越严重，表明采用CT图像评分可有效评估重型颅脑损伤昏迷患者的损伤程度及预测预后效果。MRI检查的分辨率要比CT高，在常规MRI基础上，越来越多的脑成像技术应用在临床及科学研究中。弥散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)技术是实现活体中观察脑组织结构的完整性一种成熟方法，通过FA值及ADC值的变化可以观察和追踪脑白质纤维束走行、方向及髓鞘变化，因其对脑白质纤维束的高敏感性，可以检测出常规MRI无法发现的微小损伤，并在意识障碍的不同时期进行动态测量FA值、ADC值，对于损伤预后的判断更加精准。有研究表明DTI参数与意识评分有很好的相关性，慢性期DTI能提示TBI患者的预后情况[15]。方志豪[16]对6例弥漫性轴索损伤（diffuse axonal injury，DAI）患者行DTI检查及GOS评分，发现DTI可以直观反映轴索损伤情况，对DAI患者伤情判断及预后评估有一定价值。磁共振波谱成像（magnetic resonance spectroscopy，MRS）可检测活体器官组织代谢、生化变化及化合物的相对定量变化，脑内常可检测到N-乙酰天门冬氨酸（N-acetyl aspartate，NAA）、肌酸（creatine，Cr）、胆碱（choline，Cho）、乳酸(lactic acid，Lac)等代谢物，脑内代谢集中的区域可以判断脑损伤的程度，可以判断预后。有研究者发现昏迷患者NAA/Cr在急性期及慢性期都与预后相关。功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）是一种基于大脑血氧水平依赖性（Blood Oxygen Level Dependent，BOLD）变化来获取一定时间内大脑功能活动水平的成像技术，它作用于不同磁性的含氧和脱氧血红蛋白，包括静息态和任务态两种，静息态fMRI不需要外界任务刺激就可以获得不同脑区信号图像，因而特别适合研究意识障碍患者的脑功能变化。国外有学者研究[17]发现播放家人喊患者名字的录音作为外界刺激，扫描时脑激活度高的植物状态患者中有75%后来好转为MCS或者EMCS状态，而激活程度低或者没有激活的患者中有74%预后不良，说明fMRI可以预测植物状态患者的预后情况。另外还有很多研究发现fMRI可以发现临床行为学未表现出来的隐匿的意识，这对临床治疗有很好的指导作用。脑灌注成像（perfusion weighted imaging，PWI）可以反映脑组织的微血管变化和血流灌注情况，可以早期发现脑组织缺血情况，黄敏东等[18]发现20例昏迷患者中，预后为植物生存或死亡的患者，其左右脑干的灌注有差别，而预后为苏醒的患者其左右脑干的灌注无明显差别，该研究表明早期评价脑缺血状况可以判断预后。PET/CT可以通过放射性示踪剂了解脑细胞的葡萄糖代谢情况，进而评价脑细胞的活跃程度，国外有研究[19]也证实PET/CT能够准确的预测植物状态患者的预后。
2.3神经电生理检查
神经电生理检查在脑损伤意识障碍患者病情的动态监测、治疗及评估预后等方面，表现出独特的优势，具有客观、无创、安全、稳定、不易受外界干扰等优点。主要包括有脑电图(electroencephalograph，EEG)、诱发电位(evoked potentials，EPs)等。脑电图可以实时床旁动态监测，即刻获得患者的脑波活动。
目前应用的有常规脑电图、定量脑电图、联合脑电图指标及脑电图联合诱发电位等。常规脑电图通过多种分级模式对患者的病情进行动态监测及判断预后，且脑电图分级随着患者的病情变化而改变。近年来，脑电图分级逐步完善，目前已有Synek分级、Young分级、急性脑血管病特有的无δ波区域性减弱（regional attenuation without delta，RAWOD）和无周期区域性减弱（regional attenuation without cycleslow，RAWCS）分级、ECBER分级及汤俊芬的[20]改良脑电图分级。无论何种分级都是基于脑电反应性，脑电图的反应性反映了沿躯体传入路径经过脑干网状结构投射到脑皮层的神经元活动，外界刺激引起的脑电图波幅与频率的变化与患者的预后相关。国外有研究表明[21]，对刺激后EEG有反应的意识障碍患者生存率为90.0%，而刺激后EEG无反应性的意识障碍患者生存率仅为28.6%；国内学者徐丹[22]对262例意识障碍患者进行ECBER分级，追踪患者结局，得出ECBER分级标准越高患者的预后越差。常规EEG的另一个指标睡眠纺锤波是反映丘脑损伤程度的指标，脑电监测到睡眠纺锤波提示预后较好。景芸芸[23]
对30例植物状态患者行电生理检查，结果提示睡眠纺锤波对预后判断的敏感性为84.2%，特异性为81.8%，准确性为71.4%，睡眠纺锤波与植物状态患者意识恢复具有相关性（P<0.01）。定量脑电图是对脑电信息进行量化的数据分析，较适用于临床分析和结果判读。目前常见的定量指标主要包括功率比、谱熵、双频指数、脑对称指数（brain symmetry index，BSI）及振幅整合脑图（amplitude-integrated electroencephalography，a EEG）等。其中功率比是最常用的，包括α/（δ+θ）、慢快波功率比、爆发抑制比等。国内有学者发现[24]α/3（δ+θ）功率比与昏迷患者的觉醒有关，比值越大，预后越好；谱熵是脑电图的一个非线性定量参数，是对特定频率脑电图功率无序度的量化，α谱熵高是昏迷患者预后的独立影响因素，数值越高提示昏迷患者残存α频率无序性越高，存活的可能性越大，预后越好。同样，脑电图的其他指标如双频指数、BSI、aEEG等都以各自不同的原理在意识障碍的预后中发挥着相同的作用；必要时，在临床上还可以联合多项生理指标获得对重症患者更准确的预后评估。
诱发电位是给予神经系统特定的刺激，在该系统和脑的相应部位产生的可以检出的、与刺激相对固定的时间间隔（锁时关系）和特定位相的生物电反应。主要包括体感诱发电位（somatosensory evoked po-tentials，SEP）、听觉诱发电位（auditory evoked potentials，AEP）、视觉诱发电位（visual evoked potentials，VEP）、运动诱发电位（motor evoked potentials，，MEP）和事件相关诱发电位（event-related potential，ERP），其对脑干的病变的监测优于脑电图。临床常用的是SEP、脑干听觉诱发电位（BAEP）和ERP。SEP反应大脑皮层与皮层下感觉传导通路的完整性，不易受外界因素干扰，其中N20波的消失提示预后不良，但其特异性并不高，病因不同的意识障碍患者，N20预测效能是不同的，对缺血缺氧性脑病的意识障碍患者预测准确性高，而对脑外伤致昏迷患者预测较迟钝。N20缺失反映大脑皮层功能严重缺失，但是国外有研究表明脑外伤后意识障碍患者中，双侧N20缺失，也仍有15%的患者恢复意识，可能是短暂受抑制的大脑感觉皮层解除抑制[25]。临床上应该动态监测N20，综合分析患者的病情及预后。除了N20，N35、P45及N60对意识障碍患者的预后也有预测作用，但需要更多的研究来支撑其预测价值。ERP反应大脑认知过程的脑电变化，主要检测大脑皮层的病变，头皮记录的异常ERP与异常的脑功能区相对应。主要包括N100、MMN、P300、N400、和N600，临床应用最多的N100、MMN，N100主要体现的是受试者大脑初级听觉皮层及前额叶背外侧皮层的激活，与患者觉醒有关；MMN是大脑听觉皮层及听觉联合区对刺激的差异所进行的认知加工。N100与MMN的出现均提示患者有苏醒的可能。两者均无需主动注意，即可采集脑电信息，因此适用于对昏迷或植物状态患者进行预后评估，其检测结果的特异度高达100%。国外有研究对10例植物状态患者行不同分贝的声音刺激，动态记录MMN，结果表明随着意识的恢复，MMN波幅增高，表明MNN可以追踪PVS患者的意识恢复情况，并可以对PVS患者进行预后的预测。BAEP是声音刺激引起的神经冲动在脑干听觉传导通路上的电活动，对脑干受损有高敏感性，不同的波峰及间期代表脑干的不同部位及传导节段，因此可以准确定位脑干受损部位；当Ⅲ-Ⅴ波消失而Ⅰ波存在提示脑干损伤，说明脑干有广泛性的结构损害，表示预后较差，但BAEP的监测只局限于脑干，进行预后判断时可能不准确，因此需要结合多模式诱发电位对预后判断才更准确。胡辉华[26]对40例脑卒中昏迷患者行SEP和BAEP检查，结果SEP联合BAEP检测对脑血管病患者预后的敏感性96.0%，特异性100.0%，准确性97.5%，均高于单独SEP、BAEP检测；郑江环[27]对100例昏迷患者研究发现ERP、AEEG联合BAEP可以作为评估昏迷患者预后的重要手段。总的来说，联合多种神经电生理方法比单一的方法对意识障碍患者结局的预测更加准确。
3总结
意识障碍的患者如植物状态，住院时间长，经济成本高，家庭和社会负担重，尚无特定的治疗方法，如何充分利用切实可行的辅助检查并结合临床病情来达到对昏迷、植物状态等意识障碍患者准确地预后评估便显得尤为重要。若判断指标能预测预后，对有可能苏醒者给予综合促醒，可缩短住院时间，如判断指标确实提示预后差，病情不会再有好转，可转至长期照顾中心、养老机构或者社区康复中心，不仅可节约和平衡医疗资源，还可以减轻家庭的负担。因此，在临床工作中，要不断探索及总结经验，为每位患者制定一个更有效、更经济、更实际的治疗方案至关重要。
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