SCI论文（www.lunwensci.com）:
摘要：血栓前状态（pre-thrombotic state,PTS）是指多种因素引起的止血、凝血、抗凝和纤溶系统功能失调或障碍所致高凝状态的一种病理过程。血液高凝状态可能导致子宫胎盘部位血流状态改变，局部组织易形成微血栓，形成胎盘纤维沉着、梗死，从而引起胚胎缺血缺氧，最终导致胚胎发育不良或流产[1-2]。复发性流产(recurrent spontaneous abortion，RSA)的发病原因非常复杂，目前已经确定的病因包括内分泌紊乱、染色体畸变、感染、生殖器畸形、免疫异常等，但依然有40%～50%的RSA患者无法明确病因[3]。本文将近年来中西医对该病的研究与治疗进展综述如下。
关键词：血栓前状态；复发性流产；综述
本文引用格式：吴培凤.血栓前状态所致复发性流产的中西医研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(80):144-145.
0引言
血栓前状态（pre-thrombotic state,PTS）是指多种因素引起的止血、凝血、抗凝和纤溶系统功能失调或障碍所致高凝状态的一种病理过程。血液高凝状态可能导致子宫胎盘部位血流状态改变，局部组织易形成微血栓，形成胎盘纤维沉着、梗死，从而引起胚胎缺血缺氧，最终导致胚胎发育不良或流产[1-2]。复发性流产(recurrent spontaneous abortion，RSA)的发病原因非常复杂，目前已经确定的病因包括内分泌紊乱、染色体畸变、感染、生殖器畸形、免疫异常等，但依然有40%～50%的RSA患者无法明确病因[3]。近年来，关于PTS与病因不明的RSA之间的关系已经成为了医学界关注的热点。国外一项针对病因不明的RSA患者的流产组织病理检查结果[4]显示，底蜕膜、胎盘绒毛组织及脐带血管内均可见较为明显的微血栓形成；不少文献[5-7]报道，经过抗凝治疗的病因不明的RSA患者中，大约有12%～75%的患者能够正常妊娠。为RSA未孕人群流产原因的研判提供参考,现将近年来中西医对该病的研究与治疗进展综述如下。
1中医对RSA的病因病机认识
复发性流产可归于中医的“滑胎”、“数堕胎”、“屡孕屡堕”等范畴，《景岳全书·妇人规·安胎》曰：“盖胎气安，必有所因，或虚或实，或寒或热，皆能为胎气之病。”《傅青主女科》云＂肾水足而胎安，肾水亏而胎动。《医学衷中参西录》曰“男女生育皆赖肾气作强，肾旺自能萌胎”，指出本病的病机为肾虚；《格致余论胎自堕论》云：“血气虚损，不能容养，其胎自堕。”说明血气不足，胎元失于濡养为本病的主要病机；《景岳全书妇人规》云：“凡胎热者，血易动，血动者，胎不安。”阐明了热扰冲任，不能载胎养胎而发为本病的机理。东汉张仲景在《金匮·妇人妊娠病脉证病治》论述:“妇人素有癥病，经断未及三月，而得漏下不止者，胎动在脐上者，为癥痼之害。所以血不止者，其癥不去故也，当下其癥，桂枝茯苓丸主之。”本病的病因病机大体可归纳为肾虚、脾肾两虚、气血虚弱、血寒、血热、血瘀、外伤等，而致冲任不调，胎元不固，引起流产。武颖[8]通过对150例复发性流产患者的中医证型进行分析，得出肾虚血瘀证患者居多，PTS所致的RSA与中医的“血瘀证”所致的滑胎相似。清代傅山在《傅青主女科》论述妊娠跌损，必须大补气血，而少加以行瘀之品，方用救损安胎汤。王清任在《医林改错》中谓少腹逐瘀汤能“将子宫内瘀血化净”而用于滑胎的治疗。瘀血是一种病理产物，也是一种致病因素，瘀血阻滞冲任，冲任不畅，则新血不生，胎失所养则致胎动不安、滑胎，此时予以活血化瘀，则瘀去络通，冲任畅达，胎有所养，则胎自安。
2西医对RSA的发病机制的研究
根据其病因的不同，可分为遗传性和获得性两类。前者是因为机体凝血和纤溶相关基因突变造成，如活化蛋白C抵抗（activated protein C resistance,APCR）、凝血因子V突变（factor V Leiden，FVL）、凝血酶原基因（G20210A）突变、蛋白S（PS）缺乏、蛋白C（PC）缺乏、PAI-1基因表达、遗传性高同型半胱氨酸血症及亚甲基四氢叶酸还原酶（methylenetetrahydrofolate reductase,MTHFR）基因突变等相关[9]；后者主要是由于机体免疫系统异常导致各种抗体及细胞因子产生，主要与抗磷脂抗体综合征（antiphospho-lipid syndrome，APS），获得性高同型半胱氨酸血症以及其他可引起血液高凝状态的疾病有关。
2.1遗传性PTS
2.1.1活化蛋白C抵抗（APCR）
活化的蛋白C是体内的一种维生素K依赖性丝氨酸蛋白酶，是凝血因子Ⅴa及Ⅷa的生理性抑制因子，活化的蛋白C由于无法正常地水解、灭活，使体内凝血酶原复合物、凝血酶生成增加，造成高凝状态[10]。APCR现象是导致遗传性易栓症的主要原因，约有20%及40%的静脉血栓病人存在APCR现象[11]。
2.1.2凝血因子V突变（FVL）
FV主要分布于血浆和血小板，其编码基因位于1号染色体1q21-q25，通过氨基酸序列分析其为单链多肽，其功能主要为辅助活化的凝血因子X激活凝血酶原，后即被活化的APC降解。常见的为FVLG1691A突变，即在基因的第十个外显子的位点突变为A，506位氨基酸从精氨酸变为谷氨酸，使凝血因子Va可被活APC识别的降解位点丢失，血浆中的Va清除减少，浓度升高，从而促进血栓形成。
2.1.3凝血酶原基因（G20210A）突变
凝血酶原基因G20210A突变，可能使得凝血酶原基因由mRNA翻译成氨基酸的水平增加，导致血浆凝血酶原水平升高[12]。许多研究认为凝血酶原G20210A突变是静脉血栓形成的一个独立危险因子[13-14]，可使静脉血栓形成的危险性增加3倍。
2.1.4蛋白S、蛋白C缺乏
编码PC的基因PROC定位于2q13-q14，含有9个外显子和8个内含子，基因组跨越11 kb47。遗传性PC缺乏症（MIM 176860）是一种引起易栓症的罕见的常染色体显性遗传病。PC可在PS的协助下反馈抑制激活的FV和FVIII，PC、PS缺乏，凝血酶生成，血栓形成增加[15]。白春梅等[16]一项调查中国人深静脉血栓患者抗凝蛋白发生率的研究发现，PS缺乏致栓率最高(14.9%)，其次为PC(9.2%)。
2.1.5PAI-1基因表达
PAI-1是丝氨酸蛋白酶抑制剂超级家族成员之一，它通过抑制纤溶酶原活性发挥其生物学功能。在子宫肌层、蜕膜细胞和滋养层细胞也合成一定的PAI-1，在这些部位可以检测到PAI-1蛋白的表达[17]，可以诱导TGF-β1正常启动转录，从而使血管内止血栓及血管纤维化得以形成。
2.2获得性PTS
2.2.1抗磷脂抗体综合征
抗磷脂抗体(APA)，包括狼疮抗凝物（LA）、抗磷脂酞肌醇抗体、抗心磷脂抗体（ACA）和抗β2-糖蛋白1（抗β2-GP1）抗体等。LA导致RSA的作用机制可能是由于LA主要成分为IgG、IgM或它们的混合物，在妊娠期间，胎盘可产生丰富的不同种类的免疫球蛋白，胎盘在发育过程中受内外某些因素的刺激产生的免疫球蛋白可能包含有LA，APA可以加重血栓形成，减少胎盘血管中前列环素的合成，导致血栓前状态，促进血管收缩、血小板聚集以及形成胎盘梗死[18]。
ACA通过影响滋养层表面的磷脂依赖抗原黏附、融合和分化过程，使合体滋养层细胞生成不足，使抗凝活性的发挥受到抑制，并可导致胎盘浅着床；还会吸附胎盘血管的磷脂受体，引起胎盘血栓形成和血管收缩，减少胎盘血流量，导致胎盘缺血、胎儿死亡，而致复发性流产；或可引起胎盘血管炎，致使胎儿氧供及营养不足而死亡；ACA可致前列腺素PG12水平下降，使胎盘循环障碍，影响胎儿供血，供氧，使胎儿缺血、缺氧最终流产。
β2-GP1被认为是人体内天然的抗凝物质，它通过与带负电荷的磷脂结合抑制依赖磷脂的凝血过程，从而起到抗凝作用。LA与β2-GP1结合后，导致抗凝功能障碍，从而促进血液处于高凝状态。β2-GP1作为最重要的ａPLs结合辅因子，可与内皮细胞、单核细胞、血小板、滋养层细胞和蜕膜细胞表面受体以及凝血因子相互结合，介导炎症反应、细胞凋亡、内皮细胞损伤、凝血功能异常等[19]；可与蜕膜细胞发生反应，诱导母体子宫内膜促炎性状态的发生，产生白介素-8（IL-8）、IL-1和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）等促炎细胞因子，干扰胚胎着床，导致天冬氨酸特异性的半胱氨酸蛋白水解酶（caspase）介导的滋养层细胞死亡，而引起妊娠失败[20]。β2-GP1在体外可与FⅪ结合，阻止凝血酶和Ⅻa对FⅪ的激活，而在体内FⅪ的激活能够加快表面活化途径的凝血过程。
3中医治疗PTS
黄烨[21]运用补肾活血方与阿司匹林治疗76例抗心磷脂抗体阳性所致复发性流产患者的研究中，治疗组有效率高于单纯西药阿斯匹林治疗组，证实补肾活血方可起到调节机体免疫，使ACA转阴，改善妊娠结局。罗丹峰[22]等将80例存在血栓前状态有早期复发性自然流产史的患者随机分为两组,治疗组40例口服活血滋肾中药,对照组40例给予法安明联合阿司匹林治疗，结果显示治疗组治疗后血浆D-二聚体、纤维蛋白原、纤溶酶原激活物抑制物-1水平,血清β-人绒毛膜促性腺激素和孕酮的改善优于对照组。贺冰[23]运用寿胎丸加减联合泼尼松治疗不明原因复发性流产30例，治愈28例，总有效率达93.3%。冯晓玲[24]根据中医辨证以补肾、化瘀作用为原则选穴针刺在治疗抗心磷脂抗体阳性的复发性流产的患者，选取肾俞穴、关元穴、膈俞穴等，可使血浆血栓素B2(TXB2)含量明显下降。
4西医治疗PTS
对于PTS，在临床上主要运用抗凝和抗免疫治疗。常用药物阿司匹林、低分子肝素(low molecular weight heparin，LMWH)、强的松、硫酸羟氯喹及静脉应用免疫球蛋白等，其中，LMWH配伍小剂量阿司匹林占重要地位。梁蓉[25]将160例RSA患者随机分为两组，另选80例正常生育期妇女用于LAR的测定，治疗组患者采用小剂量阿司匹林联合LMWH进行治疗，对照组患者采用LMWH进行治疗，两组患者治疗前TT、D-Dimer和LAR比较无统计学差异（P＞0.05）；两组患者治疗后TT有不同程度的升高（P＜0.05）；两组患者治疗后D-Dimer和LAR都有不同程度的降低，而治疗组降低程度明显高于对照组（P＜0.05）。LMWH对于滋养细胞的分化、侵袭具有促进作用，对于早期妊娠自然流产的绒毛进行培养，LMWH可以通过增加MMPS的表达活性进而促进其侵袭[26]。LMWH可以抑制凝血酶Ⅱa和凝血因子Xa的活性,预防血栓滋长和复发，促进早期血栓的自溶。患者应用LMWH后，ACA阳性率有所下降[27]。陈雪容[28]对100例自身免疫性疾病所致复发性流产患者研究中的发现，采用强的松、小剂量阿司匹林联合低分子肝素治疗的保胎成功率较单纯用阿司匹林治疗的成功率高，流产率低。强的松具有抗炎、抗过敏反应的作用，可对结缔组织的增生进行有效抑制，对毛细血管壁、细胞膜的通透性进行削弱，进而减少炎性介质和组胺的释放，对患者的免疫功能起到调节作用。Arsen Mekinian[29]等对复发性流产合并抗磷脂抗体综合征患者研究中发现，应用硫酸羟氯喹与既往传统治疗相比妊娠率并无明显变化,但妊娠丢失率及妊娠结局较传统用药组有效改善。
5小结
各种因素引起的血栓前状态的机制不同，但是都会引起凝血功能异常，预防血栓前状态对复发性流产有很大价值，在临床实践中应重视对血栓前状态的筛查。
参考文献
[1]Farquharson RG,Quenby S,Greaves M,AntiphospholiPid syndrome in pregnancy[J].J Obstet Gynecol,2002,100(3):408-413
[2]赵爱民,林其德,周涵春,等.复发性流产蜕膜血管免疫病理观察[J].中华妇产科杂志,1997,32(11):674.
[3]张锋,李晓丹,胡艳君,等.凝血、抗凝和纤溶实验室指标在子痫前期中的应用[J].中国妇幼保健,2016,31(6):1160-1163.
[4]Rodger MA,Betancourt MT,Clark P,et al.The association of factor Vleiden and prothrombin gene mutation and placenta me diated preg-nancy complications:a systematic review and meta-analysis of prospec-tive cohort studies[J].PLo S Med,2010,07(06):e1000292.
[5]肖世金,赵爱民.复发性流产病因学研究进展[J].中国实用妇科与产科杂志,2014,30(1):41-45.
[6]张易.静脉血液中D-二聚体、同型半胱氨酸、纤维蛋白原、红细胞沉降率与不同类型急性脑梗死的关系[J].临床和实验医学杂志,2016,15(12):1158-1160.
[7]宋丽洁,崔娟红,王铮辉,等.血栓前状态分子标志物对中国汉族妇女复发性流产的影响[J].中国卫生检验杂志,2013,23(18):3546-3548.
[8]武颖,刘雁峰等.不同证型复发性流产影响因素及血栓前状态的相关性分析[J].标记免疫分析与临床,2016,23(3):237-240.
[9]Kupferminc MJ,Eldor A,Steinman N,et al.Increased frequency of genetic thrombophilia in women with complications of pregnancy[J].N Engl J Med,1999,340:9-13.
[10]徐勇,霍梅,方红辉.习惯性流产妇女活性的蛋白C抵抗、凝血因子V基因多态性与血栓前状态的关系研究[J].中国实验诊断学,2002,(6):283-286.
[11]高丽霞,丁秋兰,吴克雄,等.血栓及血栓前状态与凝血因子V基因多态性和APCR及HHcy的相关性研究[J].中国实验血液学杂志,2016,24(6):1850-1855
[12]Hiilarp.A.,ZOller.B.,Svensson,P ea.The20210A allele of the prothrombin gene is a common risk factor among S wedish outpatients with verified deep Venous thrombosis[J].Thrombosis and Haemostasis,1997,73:990-992.
[13]Cumming.A.,Keeney.S.,Ssalden.A.,et al.The porthrombin gene G20210A variant:prevalence in a UK anticoagulant clinic population[J].British Journal of Haematology,1997,93:353-355.
[14]Marchiori A,Mosena L,Prins MH,et al.The risk of recurrent venous thromboembolism among heterozygous carriers of factor V leiden or prothrombin G20210A mutation[J].Haematologica,2007,92(8):1107-1114.
[15]Griffin JH,Fernandez JA,Gale AJ,et al.Activated protein C[J].J Thromb Haemost,2007,5 Suppl 1:73-80.
[16]BAI Chunmei,PAN Jiaqi,FAN Lian.A study on the deficiency of anticoagulant protens in Chinese patients with deep venous thrombosis[J].Chinese Journal of Internal Medicine,2000,39(11):746-748.
[17]Jyotsna PL,Sharma S,Trivedi SS.Coagulation inhibitors and activated protein Cresistance in recurrent pregnancy losses in Indian women[J].Indian J Pathol Microbiol,2011,54(4):752-5.
[18]Wu S,Stephenson MD.Obstetrical antiphospholipid syn-drome[J].Semin Reprod Med,2006,24(1):40.
[19]Radojcic L,Marjanovic S,Vicovac L,et al.Anticardiolipin antibodies in women with unexplained infertility[J].Physiol Res,2004,53:91-96.
[20]Me roni PL,Borgh i MO,Rasch i E,et al.Patho gene sis of antiphosholipid syndrome:understanding theantibodies[J].Nat Rev Rheumatol,2011,7:330-339.
[21]黄烨.补肾活血方治疗抗心磷脂抗体阳性复发性流产疗效观察[J].江西医药,2014,49(11):1265-1267.
[22]罗丹峰.活血滋肾法治疗血栓前状态所致复发性流产临床研究[J].中国中医急症,2009,18(9):1426-1428.
[23]贺冰,匡丽君.寿胎丸加减联合强的松治疗不明原因复发性流产的临床观察[J].中国民族民间医药杂志,2013,22(16):75.
[24]冯晓玲,王磊,苏琳,等.针刺治疗抗心磷脂抗体阳性致复发性流产[J].吉林中医药,2013,33(4):407-408.
[25]梁蓉,刘淑芳,等.阿司匹林联合低分子肝素治疗血栓前状态致早期复发性流产的效果评价[J].中国现代医生,2014,52(16):63-65.
[26]Tersigni C,Marana R,Santamaria A,et al.In Vitro Evidencesof Heparin's Effects on Embryo Implantation and TrophoblastDevelopment[J].Reprod Sci,2012,19(5):454-462.
[27]陈欣,付帅,孟丽丽,等.低分子肝素在血栓前状态复发性自然流产患者中的临床应用[J].药物与临床,2014,21(33):77-80.
[28]陈雪容,潘琼委.自身免疫复发性流产治疗性探讨[J].中国医药科学,2016,6(18)85-87.
[29]ArseneM,NathalieC,AgatheM,et al.Obstetrieal APS:15 therea Plaee of rhydroxyehloroquinetoim Provehte Pregnaneyouteome?[J].Autoimmunity Reviews,2015,14:01-05.
关注SCI论文创作发表，寻求SCI论文修改润色、SCI论文代发表等服务支撑，请锁定SCI论文网！ 文章出自SCI论文网转载请注明出处：https://www.lunwensci.com/yixuelunwen/14530.html
