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摘要：虽然全身化疗已有所改善，但腹腔转移仍是胃肠道癌患者预后不良的一个因素。为了获得更高的腹腔药物浓度，开展了腹腔化疗。然而，目前尚未确定腹腔化疗的最佳方案。在胃肠道癌腹腔化疗方面，本文综述了热灌注腹腔化疗(HIPEC)和其他腹腔化疗方案，如术中腹腔化疗和术后早期腹腔化疗(EPIC)。近年来研究证实，腹腔化疗对胃肠道肿瘤术后腹腔种植和转移的防治具有重要意义。
关键词：胃肠道肿瘤；腹腔化疗
本文引用格式：武健宇,侯明星,程海东,等.胃肠道肿瘤腹腔化疗的研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(52):60-61,63.
Advances in Intraperitoneal Chemotherapy for Gastrointestinal TumorsWU Jian-yu1,HOU Ming-xing2,CHENG Hai-dong2,JIA Long-long1(1.Inner Mongolia Medical University,Hohhot Inner Mongolia;2.Gastrointestinal Surgery,Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University,Hohhot Inner Mongolia)
ABSTRACT:Although systemic chemotherapy has been improved,abdominal metastasis remains a factor of poor prognosis in patients with gastrointestinal cancer.In order to achieve a higher drug concentration in the peritoneal cavity,intraperitoneal chemotherapy has been performed.However,the optimal regimen for intraperitoneal chemotherapy has not been determined.In this review of intraperitoneal chemotherapy for concentration cancer,we summarize regimens of hyperthermic intraperitoneal chemotherapy(HIPEC)and other intraperitoneal chemotherapy modalities,such as intraoperative chemotherapy and early postoperative intraperitoneal chemotherapy(EPIC).
In recent years,it has been confirmed that intraperitoneal chemotherapy is of great significance in the prevention and treatment of postoperative abdominal implantation and metastasis of gastrointestinal tumors.
KEY WORDS:Gastrointestinal neoplasms;Intraperitoneal chemotherapy
0引言
胃肠道癌是常见恶性肿瘤之一，2018年全球胃癌新增病例超过100万例，有78.3万人因胃癌死亡；而结直肠癌新发病例达180多万人，有88.1万人因为结直肠癌而死亡[1]。目前外科手术仍是治疗进展期胃肠道恶性肿瘤的主要手段，但单纯根治性手术后5年生存率仅为30%[2]，种植和转移是导致胃肠道癌患者死亡的最主要原因，而导致根治术失败的主要原因是在术中腹腔已存在微小转移灶。
而由于腹腔局部解剖生理的特殊性，传统的全身静脉化疗不能直接作用于腹腔内种植和脱落的癌细胞，无法在肿瘤内形成有效的药物浓度环境，这明显制约了手术治疗的效果，并影响了患者的预后和生存质量。1978年，化疗药物经腹腔给药首次应用，并在腹腔内达到比静脉化疗更高的药物浓度。随后，腹腔化疗对卵巢癌、胃癌和结直肠癌的疗效得到了证实[3]。至此其逐渐成为治疗和预防胃肠道癌腹腔种植转移的重要方法，也越来越受到临床医生的重视。现就腹腔化疗的应用现状及进展作一概述。
1腹腔化疗的理论依据
腹腔化疗(Intraperitoneal Chemotherapy，IPC)的主要优点是使腹腔内产生高浓度的抗癌药物，从而使游离癌细胞或腹膜沉积物长时间暴露在这些药物中。与常规全身化疗相比，腹腔化疗提供了一种有效和强化的区域治疗。
从药代动力学方面来说，腹腔化疗的主要好处是所获得的局部剂量浓度，可克服肿瘤细胞相对耐药。这将导致在存在剂量-效应关系的情况下，化疗药物具有更高的疗效。当药物进入腹腔时，可以达到较高的腹腔浓度，而此时全身化疗药物浓度依然很低。
这些腔隙中的浓度差异主要是由于药物从腹腔吸收到全身血液循环中的速度较慢所致。所谓的“腹膜-血浆屏障”就是这一药代动力学优势的原因，它导致腹腔和血浆之间细胞毒性药物浓度的高比率[4]。“腹膜-血浆屏障”是由腹膜间皮、浆膜下间质和毛细血管壁组成，后者可能是阻止大分子通过这一屏障的最重要的成分。
此外，腹腔吸收后经肝脏代谢和高肾脏药物清除率可减少全身药物暴露。药物从腹腔到血浆的浓度-时间曲线梯度下的面积(AUC)最充分地体现了腹腔给药的药理优势[5]。化疗药物的腹膜内药物与血浆药物的AUC比率从10倍到1000倍不等，这取决于它们的分子量和肝肾清除率[6]。
腹腔化疗的另一个优点是腹腔注射细胞毒药物可能会通过腹膜表面和门静脉进入肝脏后对肝微转移瘤进行治疗。此外，药物吸收后，从腹腔通过淋巴管进入全身循环，可以治疗同时转移的淋巴结。
从药效学方面来说，高的腹腔药物浓度和暴露是影响腹腔游离肿瘤细胞根除的两个关键因素。腹腔化疗的一个主要问题是治疗剂对肿瘤沉积物的渗透有限。虽然许多药物在腹腔给药后很难准确地确定肿瘤组织的浓度和穿透深度，但一些药物的穿透深度估计最大为2-5 mm，而其他药物可能只有几个细胞层。这就强调了在腹腔化疗之前进行肿瘤根治术或减瘤术的必要性。
2腹腔化疗的指征
2.1适应症
对于胃肠道肿瘤患者而言，若原发灶能行根治性切除或姑息性手术，且无远处广泛转移，下列情况可行腹腔化疗：（1）肿瘤侵及或侵出浆膜层者；（2）侵及周围临近组织或器官者；（3）有淋巴结转移者；（4）癌性腹水或腹腔冲洗液CEA等微转移分子标志物阳性或可疑阳性者；（5）腹腔冲洗液细胞学检查游离癌细胞为阳性或可疑阳性者；（6）术中瘤体被过度挤压、牵拉或瘤体破裂者等。总之，腹腔化疗的指征是中晚期腹腔恶性肿瘤行减瘤或根治术后。
2.2禁忌症
（1）各种原因所致腹腔内广泛黏连或并发腹腔感染者；（2）有明显肝肾功能不全、严重心血管系统病变者；（3）患者的生命体征不稳定；（4）恶病质患者等。
3腹腔化疗的临床应用
3.1术中腹腔化疗
在具有腹腔转移高危因素的胃肠道癌患者中，肿瘤根治性切除的手术中行腹腔灌注化疗药物，进一步清除腹腔内残余病灶，预防术后腹腔内复发及转移，进一步巩固手术效果。对于液体剂型灌注化疗药物，如洛铂，在肿瘤切除、肠道吻合后，先用1000 mL左右43℃温蒸馏水冲洗腹盆腔，吸尽冲洗液。然后用43℃温盐水500 mL加洛铂50 mg稀释后用注射器喷洒于肿瘤创面及周围，浸泡一段时间后吸尽。对于固体剂型，如中人氟安等，可多点放置在瘤床、肠系膜、盆腔、侧盆壁和后腹膜表面等部位。
术中给药是腹腔化疗给药的最佳时机，局部区域给药实际上是以腹膜吸收为主，没有经过肝脏的首过效应，因此吸收较快、药物浓度较高，同时可避免术后由于腹腔粘连而导致化疗药物分布不均，并且给药总量较小，对术后机体的正常恢复影响也比较小，而且在直视下将化疗药物用于容易复发和癌细胞容易脱落种植的部位，进而最大程度的杀灭肿瘤细胞[7,8]。
3.2热灌注腹腔化疗(HIPEC)
HIPEC(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy）是指将含化疗药物的灌注液精准恒温、循环灌注、充盈腹腔并维持一定时间，预防和治疗腹膜的种植转移[9]，它是最常见的腹腔化疗方法。其主要优点是能够在局部区域获得明显较高的药物浓度，从而提高疗效。腹腔化疗不仅可以确保肿瘤组织更好地接触药物，而且可以降低全身毒性，因为只有有限的一部分药物从腹腔被吸收到全身血液循环中。
此外，很大一部分腹膜的血管引流是通过门静脉系统进行的，从而允许药物在肝脏中的早期代谢和失活。热灌注腹腔化疗是一种与手术、放疗、化疗相结合的治疗手段。在缺氧、缺乏营养和低pH的环境中，高温对细胞有直接的细胞毒性作用，特别是在恶性肿瘤细胞中效果更加显著。高温影响质膜蛋白的分布，同时也影响膜通透性和跨膜外排泵的调节，来增强细胞毒性作用。
同时细胞内的蛋白质也受到影响，导致DNA修复受损，蛋白质变性，修复酶被抑制。总之，HIPEC与CRS（cytoreduction surgery）联合应用可改善某些腹膜恶性肿瘤患者的预后，从而达到具有治疗意图的治疗效果。J.Spiliotis等提出CRS和HIPEC已被证明可提高某些腹膜表面恶性肿瘤患者的生存率，在现代化疗和靶向治疗的时代，CRS与HIPEC的益处仍然显著[10]。
HIPEC主要包含以下几个内容：（1）化疗药物的温度保持在42-43℃，以便在肿瘤组织中达到较高的药物浓度。（2）它的治疗可以通过不同的技术来开展，包括：闭式、开放式、半开放式、腹膜腔扩张器(PCE)和腹腔镜。闭腹技术是HIPEC的第一项技术，大多数研究所目前仍在使用。（3）通常使用的灌注液容量为2L/m2[11,12]。（4）影响HIPEC疗效的另一个参数是灌注时间。Murata等人的体外研究结果表明，5-FU或MMC在高热条件下作用30分钟以上，与30分钟或更短时间暴露相比，肿瘤细胞存活率无明显下降[13]。
然而，在相同条件下，顺铂在60min后的肿瘤细胞存活率明显降低。不幸的是，目前还没有系统的研究评估HIPEC在人类或动物模型中的最佳持续时间。（5）HIPEC的患者选择也是非常重要的，因为它对疗效和预后有很大的影响，并不是每个患者都适合HIPEC[14]。患者应处于良好的临床状态，并根据腹膜疾病的程度、远处转移的存在、肿瘤细胞减少的完整性、组织学类型和疾病的起源来选择[15,16]。
（6）HIPEC中使用的化疗药物是根据几种药物的特性来选择的。细胞周期特异性的化疗药物，如5-氟尿嘧啶(5-FU)和紫杉醇，是不建议使用的，因为它们需要较长的暴露时间来诱导细胞死亡。HIPEC通常需要30-120分钟，在这段相对较短的时间内，细胞周期非特异性化疗药物可以使足够的肿瘤细胞死亡[17]。
HIPEC最常用的药物是丝裂霉素C(MMC)和以铂为基础的细胞毒性药物，包括奥沙利铂、顺铂和卡铂[18]，它们都有热协同作用。较少使用的药物是多柔比星、伊立替康、多西他赛、紫杉醇和5-氟尿嘧啶(5-FU)，其中只有第一种药物是有热协同作用的。
3.3术后早期腹腔化疗(EPIC)
EPIC（early postoperative intraperitoneal chemotherapy）是在CRS后不久，在残余肿瘤负荷最小的时候给药的。其优点是在伤口愈合之前开始的腹腔化疗可以最大限度地减少药物的不均匀分布，并消除术后残留的癌细胞在纤维蛋白沉积中的滞留。EPIC的缺点是发生感染和术后并发症的风险较大。
EPIC一般是术后(通常是第1天至第4或5天)通过在CRS时插入的流入管和流出管进行治疗，可以在有HIPEC的情况下应用，也可以在没有HIPEC的情况下应用[19]。根据药理学原则，建议使用细胞周期特异性药物，如5-氟尿嘧啶和紫杉醇。这意味着这期间要管理多个周期，每个周期在更新前的停留时间约为23小时，这确保了所有残留的肿瘤细胞对细胞周期特异性药物敏感。
Soo Yeun Park等提出EPIC是一种安全、有效的腹腔化疗方案，可预防大肠癌腹膜转移完全切除后腹腔复发，延长生存期[20]。
4腹腔化疗的药物选择
腹腔内化疗药物的选择至关重要，必须考虑到具体的特点[21]：（1）腹腔内给药后应无严重的局部毒性，并且这种药物应该对所治疗的恶性肿瘤具有公认的活性。（2）通常考虑药物在全身化疗中的疗效。在评估肿瘤的敏感性时，应考虑静脉给药方案的效果，即对某种药物的预期敏感性。虽然腹腔内给药获得较高的局部药物浓度可以克服相对耐药性，但临床观察到的对静脉给药的耐药性通常是腹腔内化疗中选择一种药物的原因之一。
（3）最重要的是药物要从腹腔缓慢吸收，并显示出快速的肝和（或）肾清除率，从而具有高腹腔药物暴露和低全身毒性的药代动力学优势。在临床实践中，药物的选择通常取决于临床经验、全身化疗疗效、良好的药代动力学和药效学、实验研究的结果和临床研究的结果。腹腔内化疗最常用的药物有丝裂霉素C、顺铂、卡铂、奥沙利铂、洛铂、伊立替康、5-氟尿嘧啶、吉西他滨、紫杉醇、多西他赛、阿霉素、培美曲赛、美法仑和异环磷酰胺等[22]。
有热协同效应的药物有丝裂霉素C、顺铂及奥沙利铂等，无热协同效应的药物有紫杉醇、多西他赛、5-氟尿嘧啶及伊立替康等。除氟尿嘧啶植入剂外，大多数药物适用于灌注化疗，且与单纯静脉化疗相比都展现出一定的优势。
5腹腔化疗的问题及前景
腹腔化疗作为一种高选择性的区域治疗，与传统的全身静脉化疗相比效果更加显著，也为解决胃肠道癌术后腹腔种植和转移提供了很好的方向。虽然腹腔化疗作用巨大，但同时仍面临诸多问题。腹腔化疗的有效性很大程度上取决于化疗药物在整个腹腔的分布是否均匀，以及药物浸润肿瘤的深度。许多因素与药物在实体肿瘤中的穿透距离有关，其机制目前尚不清楚。
其次，药物选择、浓度、实施时间、持续时间、实施方法等目前尚无统一标准，并且在判断其疗效上也缺乏较好的方案。今后的研究方向在于：通过药物修饰和改进给药系统来增加腹腔肿瘤的药物浸润，来进一步延长这些患者的生存期；优化用药方案以及加强靶向药物的应用；进行大量的前瞻性随机研究来确定其疗效。相信腹腔化疗会逐渐成为胃肠道恶性肿瘤患者综合治疗方案中一项标准的治疗选择。
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