[摘要]目的分析结缔组织病间质性肺病（connective tissue disease-interstitial lung disease,CTD-ILD）患者血清25-羟基维生素D[25-hydroxy-vitamin D,25(OH)D]和铁蛋白水平变化及与疾病活动程度的关系。方法非随机选取2022年1月—2024年8月桂林市人民医院风湿免疫科诊治的90例CTD-ILD患者为研究对象，选择同期入院90名健康体检者作为对照组对象，均采集血清标本测定25(OH)D和铁蛋白水平。同时临床检查结果将患者划分为进展组（40例）与非进展组（50例），比较不同组别研究对象的25(OH)D和铁蛋白水平，分析各指标与疾病活动的关系。结果健康对照组血清25(OH)D水平显著高于CTD-ILD组，铁蛋白水平显著低于CTD-ILD组，差异均有统计学意义（P均<0.05）；进展组血清25(OH)D水平低于非进展组，铁蛋白水平高于非进展组，差异均有统计学意义（P均＜0.05）；采用Spearman相关性分析，血清25(OH)D水平与CTD-ILD疾病活动程度为负相关（r=-0.724，P<0.05），铁蛋白水平与疾病活动程度为正相关（r=0.712，P<0.05）。结论结缔组织病间质性肺病患者血清25(OH)D水平下降，铁蛋白水平升高，与疾病活动程度密切相关。
[关键词]结缔组织病,间质性肺病,25-羟基维生素D,铁蛋白,疾病活动程度
结缔组织病（connective tissue disease，CTD）是一种累及全身多组织系统的自身免疫性疾病，其中肺脏是CTD常累及的部位[1]。因肺脏血管数量多、血运丰富，此时因富含血管、胶原等结缔组织极易被CTD累及，以此出现间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）[2]。关于CTD-ILD的发病机制并未明确，临床上多认为细胞因子在CTD-ILD的发生、进展中占据着重要作用[3]。其中25-羟基维生素D[25-hydroxy-vitamin D，25(OH)D]具有调节钙代谢的作用，并具备免疫调节功能，同时其低水平与肺功能受损、炎症反应、CTD等疾病也有相应关系[4]。铁蛋白主要分布在肝脏、脾脏、骨髓等细胞核内，其表达与感染、炎症、血液系统疾病、肺部疾病、CTD等有关[5]。由于25(OH)D、铁蛋白与CTD的发生、进展密切相关，CTD进展下极易累及肺部，导致ILD的发生，此时根据25(OH)D、铁蛋白水平能否反映CTD-ILD疾病活动度以及对CTD-ILD的作用机制，相关报道较少。基于此，本研究分析CTD-ILD患者血清25(OH)D和铁蛋白水平变化及与疾病活动程度的关系，旨为CTD-ILD的诊断及治疗提供参考依据。
1资料与方法
1.1一般资料
非随机选取2022年1月—2024年8月桂林市人民医院风湿免疫科诊治的90例CTD-ILD患者为研究对象，男48例，女42例；年龄24~72岁，平均（54.84±8.28）岁；CTD病程为1~8年，平均（3.28±1.02）年；吸烟史16例；CTD疾病类型：特发性炎症性肌病24例，类风湿关节炎19例，系统性硬化症17例，干燥综合征18例，系统性红斑狼疮12例；选择同期入院90名健康体检者作为对照组对象，男58例，女32例；年龄21~75岁，平均（55.14±9.05）岁；吸烟史12例，两组基本资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本文已经通过桂林市人民医院伦理委员会审查（2024-236KY）。
结合临床检查结果将患者划分为进展组与非进展组，具体标准：高分辨率CT检查可见磨玻璃影、FVC降低幅度超过10%、动脉血氧分压（alveolar partial pressure of oxygen，PaO2）降低幅度超过10 mmHg[6]，即为进展组，其他为非进展组，其中，进展组40例，男18例，女22例；年龄24~70岁，平均（55.01±8.36）岁；CTD病程为1~8年，平均（3.34±1.05）年；吸烟史8例；CTD疾病类型：特发性炎症性肌病12例，类风湿关节炎10例，系统性硬化症8例，干燥综合征6例，系统性红斑狼疮4例；非进展组50例，男30例，女20例；年龄25~72岁，平均（54.67±8.39）岁；CTD病程为1~8年，平均（3.21±1.05）年；吸烟史8例；CTD疾病类型：特发性炎症性肌病12例，类风湿关节炎9例，系统性硬化症9例，干燥综合征12例，系统性红斑狼疮8例，两组基本资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2纳入与排除标准
纳入标准：①所有患者符合CTD分类诊断标准[7]及ILD[8]的诊断标准；②3个月未经维生素D等药物使用史者；③均有完整的临床资料。排除标准：①因药物、感染、职业等其他因素引起的肺间质性病变；②伴有心、肝、脑等其他脏器疾病者；③妊娠期、哺乳期女性者；④有慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘、肺动脉高压、肺静脉闭塞等肺部疾病者；⑤有家族或遗传史的肺部疾病者；⑥恶性肿瘤者。
1.3方法
两组患者均采集空腹静脉血3 mL，进行离心10 min，转速3 000 r/min，获取血清，25(OH)D水平检测采用酶联免疫法，其试剂盒由上海酶联生物科技有限公司产，其操作严格按照说明书进行，缺乏：25(OH)D<20 ng/mL；不足：20~29.99 ng/mL；正常：≥30 ng/mL。铁蛋白的检测应用电化学发光法，试剂盒提供为罗氏公司，操作步骤按照说明书进行，其正常值：男性为30~400 ng/mL；女性为13~150 ng/mL。
1.4观察指标
①比较CTD-ILD组、健康对照组研究对象的血清25(OH)D和铁蛋白水平。②对比不同病情程度患者的血清25(OH)D和铁蛋白水平。③不同指标与疾病严重程度相关性分析。
1.5统计方法
SPSS 26.0统计学软件进行数据分析。计量数据经(±s）表示，符合正态分布，采取独立样本t检验；相关性采用Pearson相关系数（r）表示；P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1不同组别25(OH)D与铁蛋白指标比较
健康对照组血清25(OH)D水平显著高于CTD-ILD组，铁蛋白水平显著低于CTD-ILD组，差异均有统计学意义（P均<0.05），见表1。
2.2 CTD-ILD组患者不同病情程度的血清指标比较
进展组患者的血清25(OH)D水平低于非进展组，铁蛋白水平高于非进展组，差异均有统计学意义（P均<0.05），见表2。
2.3不同指标与疾病严重程度相关性分析
采用Spearman相关性分析，血清25(OH)D水平与CTD-ILD疾病严重程度之间为负相关关系，随着病情进展，25(OH)D表达水平持续降低（r=-0.724，P<0.05），铁蛋白水平与疾病严重程度之间为正相关，随着病情进展，铁蛋白水平持续升高（r=0.712，P<0.05），见图1。
3讨论
ILD是CTD患者常见并发症，而因CTD-ILD起病隐匿，进展快，一旦进展至肺纤维化，导致疾病进入不可逆阶段，极易危及患者生命安全。CTD-ILD经高分辨率CT检查时，可提示肺小叶、小叶内间隔增厚，肺磨玻璃影等，而疾病进展至后期可合并感染，此时患者预后较差。因此明确CTD-ILD疾病进展相关作用机制，对阻滞疾病进展、为临床诊治可提供参考依据。
维生素D水平与CTD的发生、进展密切相关，其中25(OH)D是维生素D的主要贮存及转运形式，其水平高低可反映机体维生素D含量。铁蛋白主要是由轻亚基构成，主要是分布在肝脏组织内，当肝脏组织类型改变，或受到炎症因子的刺激，会导致其构成改变[9]。DLco反映了肺部弥散功能的重要指标，其水平越高，说明弥散功能越差[10]。本研究显示，健康对照组血清25(OH)D水平显著高于CTD-ILD组，铁蛋白水平显著低于CTD-ILD组（P均<0.05）进展组患者的血清25(OH)D水平低于非进展组，铁蛋白水平高于非进展组（P均<0.05）。说明CTD患者在合并ILD后，肺功能受损，从而使DLco水平下降，且伴维生素D水平降低，铁蛋白含量升高。因维生素D具有调控肺部固有免疫、获得性免疫的作用，当维生素D水平下降，细胞外基质降解速度加快，基质金属蛋白酶形成，大量肺纤维细胞增殖，并会促进胶原蛋白的合成，从而诱发ILD[11]。同时铁蛋白水平升高，会促进单核巨噬细胞活性增强，诱导纤维细胞增殖，进而增加ILD发生风险。另外免疫复合物沉淀，肺部炎症细胞浸润，肺间质纤维化等，均会影响弥散功能，使DLco下降。
本研究结果提示，血清25(OH)D水平与CTD-ILD疾病严重程度之间为负相关关系（r=-0.724，P<0.05），铁蛋白水平与疾病严重程度之间为正相关（r=0.712，P<0.05）。其结果说明血清25(OH)D、铁蛋白水平及DLco与CTD-ILD患者病情程度密切相关，根据其表达水平，可在一定程度上评价患者疾病程度。由于维生素D通过对T、B淋巴细胞增殖分化的抑制，阻断促炎细胞因子的分泌，降低B细胞对免疫球蛋白的分泌，起到免疫抑制的作用；同时对胸腺基质树突状细胞分化的抑制，促进单核细胞转化为巨噬细胞，以此能减少炎症因子的释放，缓解免疫炎症反应[12]。而当患者血清25(OH)D水平下降，体内维生素D缺乏，免疫炎症反应加重，转化生长因子-β大量释放等，均会增加促进肺间质病进展，从而加重患者病情，且会降低DLco水平。此时根据患者血清25(OH)D、DLco水平，可在一定程度上反映ILD疾病活动程度[13]。血清铁蛋白作为一种急性时相反应蛋白，在炎症反应、感染、免疫系统疾病中，会造成铁代谢紊乱，进而使血清铁蛋白水平急剧升高。同时血清铁蛋白也是一种免疫系统调节因子，与细胞代谢、增殖、免疫调控等过程有关，当CTD患者合并ILD后，免疫反应及炎症因子会促进单核巨噬细胞增殖，增强机体细胞对铁的摄取能力，而单核巨噬细胞对铁转移、铁贮存的功能障碍，以此造成铁蛋白含量增加[14]。由于CTD-ILD发生、发展过程中，炎症反应、免疫反应、细胞凋亡、纤维化等占据着主导作用，其中炎症、免疫反应贯穿了疾病发生始终，因此25(OH)D、铁蛋白具备的免疫、炎症反应调控作用，均可能参与了CTD-ILD的进展过程，进而其表达与疾病活动度密切相关。
综上所述，结缔组织病间质性肺病患者血清25(OH)D水平下降，铁蛋白水平升高，与疾病活动程度密切相关，根据血清25(OH)D、铁蛋白水平，能相应反映疾病活动程度。但因研究样本量较少，且缺乏其他客观性研究予以论证，加之25(OH)D、铁蛋白对CTD-ILD的作用机制尚未论证，导致研究结果可能存在一定偏移，故在后续研究中，需要针对相关问题进一步解决，以此为CTD-ILD的诊治提供参考依据。
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