【摘要】利钠肽（BNP）和N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）被广泛用于心衰的筛查、诊断，继而经过干预，预防心衰的发生，它是心衰的生物标志物。对于心衰患者，出院前的利钠肽监测有助于评估患者出院后的心血管事件风险。对于其他多种心血管疾病，包括急性冠脉综合征，心房颤动等，也均会导致利钠肽水平增高。因此，BNP和NT-proBNP作为标记物，在临床上将是一个活跃的研究领域。
【关键词】利钠肽,N末端B型利钠肽原,心衰,心房颤动
发达国家的心衰患病率为1.5%~2.0%，>=70岁人群患病率>=10%[1]。2003年的流行病学调查显示，我国35~74岁成人心衰患病率为0.9%[2]。中国心力衰竭诊断和治疗指南2018指出，心衰的诊断和评估依靠于病史、体格检查、实验室检查、心脏影像学检查和功能检查，然而，不同心衰患者的症状和体征有较大的个体差异，代偿良好的心衰患者可以无症状和体征，因此，全面准确的诊断是心衰患者有效治疗的前提和基础[3]。所以，对于无临床表现的心衰，利钠肽（BNP）和N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）这样的客观指标很有意义。研究表明，较高水平的BNP和NT-proBNP可以预测慢性稳定型心衰患者的死亡率和发病率。然而，对于预测预后，还需要进一步的研究来确定测试的最佳切点，并评估预后影响是否因年龄、性别或时间段而不同[4]。在此背景下，本文对利钠肽（BNP）和N末端B型利钠肽素（NT-proBNP）对心血管疾病的诊断与预后予以综述。
1 BNP和NT-proBNP机制
心脏分泌NT-proBNP最重要的刺激是心肌细胞的拉伸[5]。拉伸信号被proBNP基因的快速激活，导致心肌细胞肽的合成和分泌。尽管拉伸被认为是心脏NT-proBNP分泌的主要刺激因素，但某些激素，如儿茶酚胺、血管紧张素II和内皮素，可能通过旁分泌和可能的内分泌机制进一步增强NT-proBNP的分泌[6]。此外，最近的研究表明，与拉伸无关的缺氧也可能刺激肽的释放[7]。在急性冠状动脉综合征的情况下，NT-proBNP是一个非常有效的预后指标[8]。在这种状态下，拉伸、激素和缺氧可能共同作用，导致所观察到的肽血浆浓度的变化。
新数据表明NT-proBNP可能在肾脏组织中代谢[9]。与BNP相比，不同的肽清除途径导致NT-proBNP的半衰期更长[10]。因此，NT-proBNP的血浆水平和诊断分辨率可能更高。显然，如果发现肽水平升高，不仅需要进一步的心脏检查，可能的肾功能不全也应进行评估，因为这可能增加已观察到的升高[11]。
2 BNP和NT-proBNP与心衰、心房颤动、急性冠脉综合征
2.1 BNP和NT-proBNP与心衰
一项研究对1989年至2012年的多个电子数据库进行了系统回顾，以评估BNP及其与心力衰竭患者发病率和死亡率的关系。该综述表明，与其他时间点测定的生物标志物水平相比，入院时测定的水平、出院时测定的水平以及入院和出院之间的变化是预后更强的预测指标。研究显示，入院和出院时BNP水平的升高是6个月和24个月全因死亡率的强预测因子。同时，入院和出院NT-proBNP被发现是3、6和24个月全因死亡率的一个重要预后指标。这些研究进一步证实BNP和NT-proBNP都是强大的预后标志物[12]。
2.2 BNP和NT-proBNP与心房颤动
利钠肽BNP对心房颤动进展的表型具有不同的敏感性[13]。一项研究发现NT-proANP水平与冠状动脉左前降支（LAD）和左心室动脉瘤（LVA）存在显著关联，LVA是（晚期）电解剖重构的指标。这可能是由于左心房中NT-proANP的分泌，随着疾病的进展而增加[14]。虽然在长期持续性房颤患者中，NT-proANP的基线水平与节律结果相关，但在发作性房颤患者中，没有观察到这种相关性[15]。而对于NT-proBNP水平，它在心率较高的患者中显著升高，趋势上与AF类型相关，但与LVA的存在无关[13]。
BNP/NT-proBNP水平的测定可能对AF患者的危险分层具有重要作用。在AF患者中，关于BNP/NT-proBNP水平升高与不良临床结局之间关系的研究产生了相互矛盾的结果。有研究使用PubMed和Embase数据库进行了截至2020年7月1日的全面文献搜索。研究BNP/NT-proBNP水平与AF患者不良临床结局之间的关系是合格的。结局指标为全因死亡率、卒中/全身性栓塞、大出血和主要不良心血管事件（mace）。BNP/NT-proBNP水平升高与全因死亡率升高独立相关（风险比1.92；95%CI 1.50~2.45），中风/全身性栓塞（HR 2.53；95%CI 2.00~3.19）和mace（RR 2.17；95%可信区间1.89~-2.49）。然而，BNP/NT-proBNP水平升高与大出血之间的相关性无统计学意义（RR 1.14；95%可信区间0.92~-1.40）。显然，BNP/NT-proBNP水平升高与全因死亡率、卒中/全身性栓塞和mace的高风险显著相关[16]。
2.3 BNP和NT-proBNP与急性冠脉综合征
首先，尚未证明使用NT-proBNP作为左心室功能不全的衡量指标会增加急性冠脉综合征（ACS）患者全球急性冠状动脉事件注册（GRACE）评分的住院预后价值[17]。拉伸被认为是BNP产生的主要刺激因素[18]。在ACS的背景下，BNP水平可以从基因诱导途径中比预期增加得更快，但确切的机制仍不清楚。因此，有些人认为可能存在另一种BNP快速释放的机制，尽管ACS患者BNP或NT-proBNP水平升高背后的病理生理学仍不清楚，但BNP或NT-proBNP可能用于排除心肌梗死，并可独立预测急性心肌梗死后的风险[19]。
大约82%的冠状动脉疾病死亡发生在65岁或以上的个体中[20]，在对ACS老年患者的研究就具有更大的收益。最近的数据显示，BNP和NT-proBNP这些生物标志物在ACS老年患者的预后中具有很好的作用。尽管随着年龄的增长BNP和NTproBNP的浓度升高，这些肽保留了它们的预后价值，并强烈预测老年ACS患者的死亡率。此外，这些生物标记物似乎提供了额外的预后作用，超过了主要的预测指标，如GRACE风险评分和其他传统的生物标记物。然而，由于老年个体中BNP和NT-proBNP升高的原因可能更加异质性，需要进一步的研究来阐明BNP在老年ACS患者的指导治疗（即非侵入性或侵入性）中的作用[21]。
3 BNP和NT-proBNP和其他心血管疾病
NT-proBNP可作为主动脉夹层（TBAD）患者不良预后的独立预测因子，因此可作为潜在的风险分层工具[22]。BNP水平在左向右分流（LRS）的先天性心脏病患儿中升高，扩张型心肌病（DCM）也升高，研究建议使用NT-ProBNP作为随访LRS和DCM患者心衰和肺动脉高压的常规标记物[23]。对于2型糖尿病（DMT2）合并缺血性心脏病（IHD），BNP也可能参与共病DMT2和IHD的发生发展，是评价DMA2和IHD共病患者病情严重程度和预后的重要客观指标[24]。脑钠肽在心栓塞性卒中（CE）脑卒中诊断中也具有较高的准确性，可作为早期诊断CE脑卒中患者预防性抗凝治疗的有效指标[25]。
4 BNP和NT-proBNP的临床前景与价值
心血管急症进展较快，死亡谷率高，抢救时间宝贵，因此，常常在就诊时需要边诊断边急救。
利钠肽引导治疗改善了心力衰竭药物的滴定。与BNP相比，NT-proBNP更适合使用新的血管紧张素-受体肾普利素抑制剂Sacubitril/Valsartan治疗[26]。有研究显示，床旁联合检测NT-proBNP、肌钙蛋白（cTnT）、D-二聚体三种标志物并结合病史在心血管急症初步诊断准确率达96.1%，显著提高早期诊断的准确率，提高了患者30天的生存率；而仅仅根据病史与常规的心电图、血常规、电解质与肝肾功能等诊断心血管急症，其准确率就下降为为90.8%[27]。
肺血管阻力和肺动脉压力持续升高从而引起的心脏病称为肺源性心脏病（简称肺心病）。一项研究通用回顾性分析152例肺心病右心功能不全患者的临床资料，发现NT-proBNP、肺动脉收缩压（SPAP）可作为预测患者1年不良心血管事件的重要因素，SPAP联合动态血浆NT-proBNP监测更有利于提早发现高危患者，对患者的预后判断有着积极的作用[28]。
在一项社区动脉粥样硬化风险（ARIC）的研究中，对3798名基线无高血压的中年参与者（1996-1998）进行了前瞻性研究，研究者对基线NT-proBNP与新诊断高血压之间的相关性进行了最多14年的随访（中位数=9年），随访期间观察了2 113例新的高血压病例，结果表明，较高的基线NT-proBNP与高血压风险的增加独立相关，NT-proBNP升高的人，即使在基线血压正常的情况下，发生高血压的风险也会增加[29]。
5小结与展望
基于本文总结的流行病学、临床试验等多项研究，对于BNP和NT-proBNP，它们不仅作为潜在的早期心脏安全生物标志物[30]，还是某些心血管疾病的风险因素。
对于BNP和NT-proBNP的研究颇多。有研究结果表明NT-proBNP可能存在胎盘来源，如果这一来源是导致NT-proBNP在子痫前期妇女血浆水平升高的原因，BNP/NT-proBNP在患有先兆子痫的妇女病理生理中扮演什么角色（如果有的话）仍有待阐明[31]。在法医学中，它们也被用作反映死者死前心脏功能的死后生物标记物，为临床医生和法医病理学家提供宝贵的帮助[32]。
随着对BNP和NT-proBNP的研究领域的不断扩大，受益人群将会日益增多，我们有望通过标记物，对患者进行更个性化治疗策略。
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