【摘要】目的：对比利伐沙班和低分子肝素对重症监护室（ICU）患者导管相关性血栓（CRT）预防的影响。方法：选取2019年6月—2021年9月包头市中心医院ICU收治的120例符合中心静脉置管入组标准的患者作为研究对象，按随机数表法分为利伐沙班组、低分子肝素组和空白对照组，各40例。三组行深静脉穿刺置管后均给予深静脉导管常规护理，分别给予利伐沙班，低分子肝素及不抗凝处理。比较三组CRT发生率、不同时点的凝血指标[血浆纤维蛋白原（FIB）、D-二聚体（D-D）]及抗凝药物相关性出血的发生情况。结果：空白对照组CRT发生率显著高于利伐沙班组、低分子肝素组，差异有统计学意义（P<0.05），利伐沙班组和低分子肝素组CRT发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。T2、T3和T4时，利伐沙班组、低分子肝素组FIB、D-D低于T1时，T3和T4时，利伐沙班组、低分子肝素组FIB、D-D低于T2时，T4时，利伐沙班组、低分子肝素组FIB、D-D低于T3时，差异有统计学意义（P<0.05）；T2、T3和T4时，利伐沙班组FIB、D-D低于低分子肝素组及空白对照组，且低分子肝素组低于空白对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。三组不同时间点FIB及D-D比较，差异有统计学意义（P<0.001）；三组间FIB及D-D比较，差异有统计学意义（P<0.001）；组间和时间存在交互作用（P<0.001）。低分子肝素组相关性出血总发生率高于利伐沙班组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：在ICU患者CRT的预防中，利伐沙班与低分子肝素均有效，但利伐沙班对凝血功能的改善效果更佳，安全性更高。
【关键词】导管相关性血栓,利伐沙班,重症监护室,血浆纤维蛋白原,D-二聚体
在重症监护室（ICU）中有高达64%的患者需要行中心静脉导管置入术[1]。导管相关性静脉血栓（CRT）已成为中心静脉置管后最严重的并发症之一。由于CRT患者的症状通常是非特异性的，很难在早期做出明确诊断，这也造成与CRT相关的肺动脉栓塞的死亡率增高[2]。专家推荐使用传统抗凝药物如低分子肝素、维生素K拮抗剂或新型口服抗凝剂如Ⅹa因子抑制剂、直接凝血酶抑制剂等抗凝剂对深静脉血栓（DVT）进行预防[3]。利伐沙班相对以上药物不用注射，价格适中。因此，本研究以此为切入点，旨在客观评价在ICU中心静脉置管患者中，利伐沙班和低分子肝素对预防导管相关血栓的有效性与安全性，以及两种抗凝药物对患者凝血指标的影响，以期为ICU患者使用中心静脉导管的安全性提供可行性方案，现报告如下。
1资料与方法
1.1一般资料
选取2019年6月—2021年9月包头市中心医院ICU收治的120例符合中心静脉置管入组标准的患者作为研究对象。纳入标准：（1）在ICU住院，采用Caprini血栓危险评估量表，静脉血栓栓塞危险评分≥2分[4-5]；（2）估计生存期>7 d；（3）有中心静脉置管指征；（4）可接受抗凝药物皮下注射及口服、胃管导入。排除标准：（1）有血液性疾病；（2）严重肝、肾功能不全；（3）恶性肿瘤；（4）有血栓栓塞病史、血栓性脉管炎；（5）纳入研究时正在接受抗凝药物治疗；（6）凝血功能异常[凝血酶原时间（PT）>16 s，活化部分凝血活酶时间（APTT）>50 s，纤维蛋白原（FIB）<2.0 g/L]。剔除标准：（1）发生导管相关严重感染等围手术期不良事件而提前拔出中心静脉导管；（2）由于设备、试剂等原因，化验值明显异常；（3）各种原因导致未严格执行试验方案。按随机数表法将其分为利伐沙班组、低分子肝素组、空白对照组，各40例。三组性别、年龄、体重指数（BMI）、急性生理和慢性健康评估系统（APACHEⅡ)评分、Caprini评分（0分低风险，1~2分中危，3~4分高危，≥5分极高危）、置管深度比较，差异无统计学意义（P>0.05），有可比性，见表1。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者知情同意。
1.2方法
患者入组后，由重症监护科主治及以上医师操作意大利Esaote公司的MyLabTM Five床旁便携式超声设备，在线阵探头引导下进行右侧颈内静脉穿刺。日常常规护理：患者中心静脉导管在输液前后、监测中心静脉压前后、持续营养液更换时均采用含5 mL无菌生理盐水的BD预充式导管冲洗器进行脉冲式正压冲管。
伐沙班组在常规护理基础上给予利伐沙班，置管后第6小时给予利伐沙班片（上海汇伦江苏药业，国药准字H20203738，规格：10 mg）10 mg口服，1次/d，连续7 d。对不能主动进食者，将利伐沙班片碾碎后经胃管导入。低分子肝素组在常规护理基础上给予低分子肝素钙，置管后第6小时腹壁皮下注射低分子量肝素钙注射液（江苏大同盟制药有限公司，国药准字H20163060，规格：1 mL∶5 000 IU）4 000 IU，1次/d，连续7 d。空白对照组在中心静脉穿刺置管后仅给予常规护理，不使用抗凝药物。
如果患者出现穿刺部位瘙痒、疼痛、导管周围红肿、发胀等症状和体征，或出现中心静脉导管尖端堵塞的临床表现（如静脉滴注不畅、回抽无血或阻力明显增大），随时进行超声检查，明确是否有血栓发生。
1.3观察指标及评价标准
（1）CRT发生情况：使用多普勒超声检查患者在置管后1 d（T2）、置管后3 d（T3）、置管后7 d（T4）CRT的发生情况。使用Philips iU22彩色图像多普勒超声扫描仪，探头频率8.4~12.0 MHz扫描穿刺置管静脉，2D模式下出现静脉不能压缩、管腔内有实性肿块、导管周围有低回声或高回声团包绕；或彩色多普勒模式下出现管腔内血流信号的充盈缺损、血流频谱期相性改变消失等情况即可诊断为CRT[6]。（2）凝血指标：记录两组置管前（T1）、T2、T3、T4时三组凝血指标的变化，包括FIB、D-二聚体（D-D）。（3）出血情况：血红蛋白浓度下降>5 g/dL，或发生心肺脑等重要脏器出血为大出血；血红蛋白浓度下降在3~5 g/dL，或伴有镜下或肉眼血尿、黑便、咯血等临床症状为小出血；血红蛋白浓度下降<3 g/dL，或伴有牙龈出血、皮肤、口腔黏膜、结膜出血点，鼻衄，瘀斑等表现为轻微出血。
1.4统计学处理
本研究数据采用SPSS 22.0统计学软件进行分析和处理，计量资料以（x-±s）表示，采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1三组CRT发生率比较
利伐沙班组出现2例CRT，CRT发生率为5.0%，低分子肝素组出现3例CRT，CRT发生率为7.5%，空白对照组出现10例CRT，CRT发生率为25.0%；空白对照组CRT发生率显著高于利伐沙班组、低分子肝素组，差异有统计学意义(χ2=6.275、4.501，P<0.05），利伐沙班组和低分子肝素组CRT发生率比较，差异无统计学意义(χ2=0.213，P>0.05）。
2.2三组不同时间凝血指标比较
T1时，三组FIB及D-D比较，差异无统计学意义（P>0.05）；T2、T3和T4时，利伐沙班组、低分子肝素组FIB、D-D低于T1时，T3和T4时，利伐沙班组、低分子肝素组FIB、D-D低于T2时，T4时，利伐沙班组、低分子肝素组FIB、D-D低于T3时，差异有统计学意义（P<0.05）；T2、T3和T4时，利伐沙班组FIB、D-D低于低分子肝素组及空白对照组，且低分子肝素组低于空白对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；三组不同时间点FIB及D-D比较，差异有统计学意义（F时间=219.222、1 208.545，P时间<0.001、<0.001）；三组间FIB及D-D比较，差异有统计学意义（F组间=528.085、2 967.064，P组间<0.001、<0.001）；组间和时间存在交互作用（F交互=86.688、447.749，P交互<0.001、<0.001），见表2。
2.3利伐沙班组和低分子肝素组相关性出血发生情况比较
使用抗凝药物的80例患者中共有7例发生出血并发症，均为轻微出血，发生率为8.8%（7/80），未发生大出血和小出血。利伐沙班组中，出现1例牙龈出血，发生率为2.5%；低分子肝素组中，出现3例牙龈出血，2例手术切口瘀斑，1例注射部位瘀斑，发生率为15.0%；低分子肝素组相关性出血总发生率高于利伐沙班组，差异有统计学意义(χ2=3.914，P<0.05）。
3讨论
ICU患者是发生深静脉血栓的高危人群，大多数ICU患者同时存在多种深静脉血栓的危险因素，包括高龄、脑血管意外史、脓毒血症、高APACHEⅡ评分、高D-D、长期呼吸机辅助通气、制动时间久等[7]。而中心静脉导管置入术作为有创操作，已成为ICU患者血栓发生的独立危险因素[8]。究其原因，首先，中心静脉导管作为血管内异物，可以直接激活凝血因子Ⅹa，从而启动内源性凝血通路；其次，通过导管给予的血管活性药物、刺激性药物和高渗液体能够诱发血管内皮损伤，并进一步激活血小板组织因子，活化后的血小板组织因子可以和血浆内的凝血因子Ⅹa相互作用，产生血小板组织因子-因子Ⅹa复合物，最终激活机体内的血液凝固系统，造成静脉血栓的形成；最后，凝血因子沉积在导管插入部位的血管表面，导致血管平滑肌细胞和上皮细胞大量生长，并最终形成导管周围鞘。导管周围鞘的形成可使穿刺静脉周围的血流量减少到40%，这导致了导管和静脉壁进一步的细胞黏附，并触发壁血栓的形成。研究指出，在发生CRT的患者中，临床症状明显的肺栓塞患者仅占10%，但尸检证实的肺栓塞发生率高达50%[9]。所以，采取有效的预防措施避免CRT的发生对ICU患者意义重大。
3.1利伐沙班与低分子肝素预防CRT的有效性
对CRT的预防，临床上主要采取2种方式，使用有抗凝涂层材质的导管，其有效性已被印证，而是否用抗凝药物、使用何种抗凝药物预防CRT仍存在争议。本研究中，利伐沙班组、低分子肝素组和空白对照组CRT发生率分别为5.0%、7.5%和25.0%，空白对照组显著高于利伐沙班组和低分子肝素组；而低分子肝素组和利伐沙班组比较无显著差异。说明低分子肝素与利伐沙班预防CRT均有效。在Ikesaka等[10]的报道中，一项以10 mg/d的利伐沙班预防CRT，以评估利伐沙班有效性和安全性的双中心、随机对照的试点试验，其结果为利伐沙班组CRT发生率为5.8%，低于未抗凝组的9.4%。同一时期，白雪等[11]纳入466例患者的研究中，分别以利伐沙班、低分子肝素作为CRT的预防用药，观察不同抗凝药物的有效性和安全性，其CRT发生率的结果为，利伐沙班组与低分子肝素组分别是2.6%、2.0%，均低于空白对照组9.4%；利伐沙班组与低分子肝素组CRT发生率比较无显著差异。上述国内外最新研究结果与本试验结果与相差不大，也证明了在预防CRT方面，利伐沙班和低分子肝素均有效。
3.2利伐沙班与低分子肝素对凝血指标的影响
FIB是最多的蛋白凝血因子，特异性不高，临床上多与D-D联合应用于凝血和抗凝血的筛查，以提升血栓初期诊断的准确度。本试验结果说明利伐沙班和低分子肝素均能降低FIB和D-D，可以有效抑制纤溶系统激活，防止循环系统中血栓的形成，且利伐沙班效果更明显。该结论与蔡庆宇等[12]的研究结论相同[12]。同样，Lv等[13]在比利伐沙班和低分子肝素预防癌症患者CRT的研究中也得出此结论。利伐沙班抗Ⅹa因子作用比低分子肝素抗凝血酶的作用强，通过高选择性作用于Ⅹa因子并抑制其作用，减少了对机体血管内皮细胞的损害，抑制了机体血液流速的减慢并降低了机体的高凝状态，在抑制机体纤溶系统的活化、抑制纤维蛋白形成的过程中，利伐沙班较低分子肝素更有效。
3.3利伐沙班与低分子肝素的安全性
同时使用抗凝药物治疗时必须关注药物的安全性。在本研究中，共有7例患者发生药物相关性出血，利伐沙班组为1例，发生率为2.5%，低分子肝素组为6例，发生率为15.0%，高礼层等[14]对利伐沙班对凝血功能研究发现，利伐沙班组出血性并发症发生率为2.28%，低于低分子肝素组的11.11%，与本研究结果相似。出血均为牙龈出血和瘀斑，对患者预后未产生不良影响，使用安全。
综上所述，在ICU患者CRT的预防中，利伐沙班与低分子肝素均有效，但利伐沙班对凝血功能的改善效果更佳，安全性更高。
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