【摘要】Clara细胞分泌蛋白16（CC16）作为主要分布于呼吸道Clara细胞分泌的主要物质，有着多种生物学功能。在呼吸道保护作用中起着重要作用，作为生物学标志物，能预测多种肺部疾病发展，作为治疗药物，能延缓多种肺部疾病加重。目前针对其在肺部疾病的研究仍是热点。本文从CC16来源及结构、功能等方面进行总结，就其在肺部疾病中研究进展做一综述。
【关键词】Clara细胞分泌蛋白16,肺部疾病,功能
Clara细胞分泌蛋白16（CC16）由SCGB1A1基因编码，它也被称为CCSP，分泌红蛋白，或子宫珠蛋白[1]，具有抗炎、免疫调节、抗氧化、抗肿瘤等多种功能[2]。目前研究发现，在肺部疾病中有着很重要的作用，其缺失在多种肺部系统疾病发展中起着关键作用，尤其在慢性阻塞性肺疾病（COPD）、哮喘、急性肺损伤（ALI）中研究较多。本文就CC16在肺部疾病研究进展做一综述。
1 CC16的来源及结构
Clara细胞是哺乳动物肺中最具异质性和多功能的细胞类型之一，在丰度和空间分布上表现出巨大的种间变异性。Clara细胞主要定位于肺腺泡的近端或中央部分，位于传导气道和气体交换区之间的连接处。Clara细胞作为修复支气管上皮细胞的干细胞，具有较高的异种生物转化能力，并分泌多种具有重要生物活性的物质[2]。Clara细胞分泌的主要物质之一是CC16，CC16基因位于11号染色体p12-q13上，其相对分子量为15.8 kDa，分子结构为同型二聚体，由反平行方向的两条多肽链组成，每条肽链由70~77个氨基酸构成，并且通过二硫键连接。CC16是一种组织特异性蛋白，占人支气管肺泡灌洗液（BALF）中可溶性蛋白含量的2%~3%。此外，它从前列腺、妊娠子宫和肾脏少量分泌，可在气道、循环、痰液、鼻液和尿液中检测到[1，3]。
2 CC16生物学功能
尽管CC16在体内的确切功能仍有待进一步研究，但越来越多的证据表明，该蛋白在炎症反应中对肺部起着保护作用，并且还具有重要免疫抑制、抗纤维化及抗肿瘤等众多作用[1-2]。CC16可以抑制单核细胞和多形核中性粒细胞趋化和吞噬，还可以通过抑制磷脂酶A2（PLA2）活性，来抑制花生四烯酸、前列腺素和白三烯的产生，并且还可以通过抑制分泌型聚乳酸2的活性和降低肺泡间隙中溶血磷脂酸的水平，CC16可间接减少整合素（如α5β1）的活化，而整合素可促进组织中支链蛋白（Fn）的异常沉积和成纤维细胞的迁移。此外，CC16在体外可抑制γ干扰素（IFN-γ)的产生和生物活性，IFN-γ是一种在病毒感染和炎症过程中产生的强效多功能细胞因子[2，4]。相反，研究发现IFN-γ可增加小鼠肺中CC16 mRNA的表达和培养的人气道上皮细胞中CC16蛋白水平[5-6]。另一种细胞因子，肿瘤坏死因子-α（TNF-α)可刺激体外支气管上皮细胞产生CC16[7]。有研究已证明，IFN-γ可诱导人支气管上皮细胞系活化细胞膜PLA2[8]，而TNF-α可引起炎症细胞分泌PLA2。
3 CC16与肺部疾病
3.1 CC16与COPD
COPD是一种异质性肺疾病，其气道和/或肺泡异常，导致进行性和持续的气流限制。COPD作为世界范围内死亡和发病的主要原因之一，造成了严重的经济和社会负担[9]。Rojas-Quintero等[10]针对小鼠模型研究中发现，人重组CC16（rhCC16）能限制小鼠肺气肿的进展及小气道纤维化、慢性支气管炎等，并且野生型和CC16基因缺乏小鼠可通过减少肺部炎症和肺泡间隔细胞凋亡，来减少核因子κB（NF-κB）通路激活，并减少在香烟烟雾暴露下CC16基因缺乏小鼠肺中叉头框蛋白J1（FOXJ1）表达，此外rhCC16治疗可以通过抑制NF-κB通路激活来限制香烟烟雾暴露的CC16基因缺乏小鼠的COPD进展，并代表了一种潜在的治疗COPD的新方法。Zhai等[11]对CC16基因缺陷小鼠进行了特征分析，发现与野生型对照小鼠相比，其总气道阻力显著升高，此外，与野生型小鼠相比，CC16基因缺陷小鼠G组织阻力和H组织弹性阻力中表现出更高的阻力。Chen等[9]对102名COPD受试者分为轻度至中度组和重度至极重度组人诱导痰中一系列炎症生物标志物研究中发现，在重度至极重度组中，诱导痰中基质金属蛋白酶9（MMP-9）、白三烯B4受体（LTB4R）和A1腺苷受体（A1AR）的mRNA水平升高，而CC16 mRNA水平降低，且CC16与气道嗜酸性炎症呈中度负相关，表明CC16的减少可能与气道中嗜酸性粒细胞的迁移和聚集有关。Rong等[12]研究发现，与健康对照组相比，稳定型COPD患者血清CC16浓度明显下调，血清CC16水平下降与患者吸烟史、GOLD分级、改良版英国医学研究委员会呼吸困难问卷（mMRC）评分和病史呈负相关，但与肺功能呈正相关，CC16的降低是决定过程中独立的危险因素，血清CC16浓度降低与COPD疾病进展呈现相关，提示CC16可作为COPD诊断和评估的指标。
3.2 CC16与哮喘
哮喘是一种异质性疾病，包括喘息、胸闷、呼吸困难和有时过度咳嗽的临床综合征。在全球范围内，哮喘影响着3.39亿人，是造成重大疾病负担的一个原因，包括过早死亡和人群的生活质量下降[13]。Goudarzi等[14]对在当地医院招募的127名严重哮喘患者研究中，发现血清CC16与痰中嗜酸性粒细胞和血骨膜蛋白呈剂量反应呈负相关，与血液嗜酸性粒细胞、呼出气一氧化氮（FeNO）和血清总免疫球蛋白E（IgE）呈下降趋势，和第1秒用力呼气容积（FEV1）/用力肺活量（FVC）呈正相关。在CC16较低的严重哮喘患者嗜酸性粒细胞炎症会增强，而随着时间的推移，FEV1迅速下降。此外Goudarzi等[15]另一项研究中，体重指数（BMI）与血液中CC16水平的降低显著且相关，在肥胖小鼠和人类的小气道中，表达CC16的小气道上皮细胞显著减少，CC16可能会介导超重/肥胖哮喘的发展和严重程度。Jung等[16]对63名服用维持药物的成人哮喘患者和61名健康对照组研究中发现，哮喘患者CC16水平明显高于健康者，与FEV1%呈正相关，在哮喘患者中血清CC16水平低于496.0 ng/mL可以区分目前的支气管舒张试验阳性（BDR）组和支气管舒张试验阴性（无BDR）组，低血清CC16可能是持续性气道炎症和进行性气道重构的潜在生物标志物。
3.3 CC16与ALI/急性呼吸窘迫综合征（ARDS）
ALI/ARDS是一种严重的临床综合征，发病率高，死亡率高。ALI/ARDS的主要影像学特征为肺内弥漫性、双侧渗出性病变，而主要的病理生理特征为肺血管通透性增加、肺间质水肿、肺泡内纤维蛋白渗出物、肺内分流术增加、通气-灌注失衡[17]。在Störmann等[18]对小鼠模型研究中发现在盲肠结扎穿刺法（CLP）6 h和24 h，与相应的假手术组相比，对照组肺损伤明显增加；与对照组和IgG急性肺损伤组相比，早期应用CC16抗体24 h后，肺损伤显著减少。证实了内源性CC16在ALI双击模型中的抗炎潜能。在Determann等[19]对37例患者，其中呼吸相关性肺炎（VAP）22例，对照组15例研究中发现，通过血浆CC16突然增加30%或以上来识别ALI/ARDS患者，其敏感度为90%，特异度为92%，血浆CC16可能是VAP患者ALI/ARDS的潜在生物学标志物。Han等[20]在小鼠模型中观察到，CC16基因敲除小鼠的肺中存在比野生型小鼠更严重的DNA损伤，保护小鼠免受脂多糖（LPS）或细菌诱导的ALI的影响，机制上，阐明了CC16通过与热休克蛋白60（HSP60）结合来NF-κB信号通路的激活，细胞外囊泡封装的（sEV）-CC16可能通过减少NF-κB信号通路来抑制炎症和DNA损伤反应，从而成为一种潜在的ALI治疗药物。
3.4 CC16与矽肺
矽肺是尘肺中最严重的类型，是一种由吸入结晶硅粉引起的间质性肺疾病，其基本病理特征是肺弥漫性纤维化和矽肺结节的形成。Zhang等[21]对79例不同分期的矽肺患者BALF中CC16水平测定发现Ⅰ期和Ⅱ期矽肺组中CC16水平低于对照组和Ⅲ期矽肺组，差异显著，而Ⅱ期矽肺组中CC16水平高于Ⅰ期组，此外，CC16矽肺患者水平与FEV1/FVC和VCmax呈正相关。Nandi等[22]研究中发现，CC16水平浓度6.1~9.0 ng/mL的范围似乎对早期检测范围很有用，检测敏感度为100%，特异度为95%。该方法可作为一种敏感的工具，用于定期筛选硅粉尘暴露的脆弱工人，以早期发现硅肺。Sarkar等[23]对117名矽肺患者研究中发现，血清CC16值随肺损伤的增加而显著降低，轻度肺损伤组血清CC16为（8.40±0.87）ng/mL，中度组为（4.00±2.10）ng/mL，高损伤组为（0.70±0.21）ng/mL；另一方面，对照组（健康）人群CC16为（16.30±3.80）ng/mL。表明血清CC16可作为早期发现矽肺和二级预防的定期筛查工具，它可被视为控制矽肺的一种新方法。
3.5 CC16与肺部感染
肺炎是一种常见的急性呼吸道感染，累及肺泡和远端气道，这是一个重大的健康问题，与全世界所有年龄组的高发病率以及短期和长期死亡率有关[24]。Iannuzo等[25]对野生型（WT）和CC16基因缺陷（CC16-/-）小鼠感染肺炎支原体（MP）模型研究中发现，在MP感染ELIM后，CC16-/-小鼠中Ⅰ型胶原α1（COL1α1）、Ⅲ型胶原α1（COL3α1）、α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA）和转化生长因子-β（TGF-β)的表达显著高于WT小鼠，虽然WT小鼠在ELIM中清除了MP感染，但CC16-/-小鼠在整个模型中仍被MP定植，这可能有助于增加气道重塑和黏蛋白5AC（MUC5AC）表达的持续，CC16在MP感染期间起保护作用。Wang等[26]研究发现，老年VAP组血清白细胞介素-18（IL-18）和可溶性髓样细胞触发受体-1（sTREM-1）水平高于非VAP组，而VAP组的CC16水平低于非VAP组（P<0.05）。血清IL-18和sTREM-1水平从高危组到中危组按顺序下降，而CC16水平按顺序升高，生存组血清IL-18 mRNA和STREM-1水平均低于死亡组，CC16水平均高于死亡组，CC16对预测VAP的严重程度和预后具有很高的价值，可为临床治疗提供参考。
4小结与展望
在当前研究中，CC16有着多种生物学功能，尤其是在肺部疾病展现了很强抗炎能力，其不仅作为生物标志物可以提示病情严重程度，其缺失会导致疾病的进一步进展，外源性补充可以延缓病情发展或改善病情，目前针对其研究仍在不断进展中，在肺部疾病研究仍需不断完善，希望未来其在肺部疾病治疗上起到更大的作用。
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