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【摘要】进展性纤维化性间质性肺疾病（PF-ILD ）与间质性肺疾病具有相似的临床表现，其主要特征为进展性纤维化，会导致患者 肺功能障碍， 对患者生活质量造成严重影响， 甚至会导致患者早期死亡。目前， 临床对 PF-ILD 患者进行治疗往往使用激素、免疫抑制剂、 生物制剂、抗纤维化药物等，但这些治疗方法对患者是否有效仍有争议，此外在 PF-ILD 患者中急性加重的患者占比较多，因此临床针 对患者病情实施有效的治疗干预措施对降低患者死亡率至关重要。本文对 PF-ILD 激素、免疫抑制剂、生物制剂、抗纤维化药物等药物 治疗措施相关进展进行整理分析，以便为临床选择治疗 PF-ILD 患者的有效方法提供参考依据。
【关键词】间质性肺疾病; 进展性; 纤维化性; 发病机制; 药物
间质性肺疾病（interstitial lung diseases，ILD）是指一 组累及肺泡腔、肺间质的肺部病变，主要是由于肺实质发 生炎症或纤维化，损伤肺泡 - 毛细血管功能单位造成的。 但部分 ILD 患者在经过常规的诊疗后仍会发生与特发性 肺间质纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）相似的 进行性纤维化， IPF 属于特异性的、慢性进行性纤维化间 质性肺炎的一种，其发病机制为持续、反复的上皮细胞损 伤、异常修复导致肺部纤维化 [1] 。临床上将与 IPF 的病理 机制及临床病程特点相似的这部分 ILD 患者定义为进展 性纤维化性间质性肺疾病（progressive fibrosing interstitial lung disease，PF-ILD），主要表现为进行性呼吸困难、肺 功能恶化、早期死亡， PF-ILD 还具有发病率高、预后差等 相关不良表现 [2] 。现阶段，临床对 PF-ILD 患者使用的治 疗措施较少，仍缺乏有效的诊治方式，且激素、免疫抑制 剂、生物制剂、抗纤维化药物等药物治疗疗效尚不明确。 基于此，本文旨在对 PF-ILD 激素、免疫抑制剂、生物制 剂、抗纤维化药物等药物治疗措施相关进展进行整理分 析，现综述如下。
1 PF-ILD 的介绍
1.1 PF-ILD 的定义及诊断标准 PF-ILD 在理论上是指 以 IPF 为代表的一组慢性、进行性纤维化 ILD，该病的基 础是肺纤维化。但临床关于纤维化进展的诊断标准并没 有一个统一的解释，因此临床对 PF-ILD 诊断比较困难。 PF-ILD 的概念是首次在 2018 年由 ELLS 等 [3] 公开提出 的，用来囊括发生与 IPF 患者类似临床疾病的非 IPF 的PF-ILD。2020 年 ILD 医师专家组在间质性肺疾病国际峰 会上对 PF-ILD 的诊断达成共识，提出接受治疗后的 24 个月内，满足以下一条标准即可诊断为 PF-ILD：①用力 肺活量（FVC）下降≥ 10% ；② FVC 下降≥5%，肺对 一氧化碳的弥散能力（DLCO）下降≥ 15% ；③ FVC 下 降≥5%，高分辨率计算机断层扫描（HRCT）显示患者 肺纤维化加重；④ FVC 下降≥5%，并伴有呼吸症状恶 化；⑤ HRCT 显示患者肺纤维化加重，并伴有呼吸症状 恶化 [4]。而在 2022 年的一项由欧洲呼吸学会、美国胸科 学会、拉丁美洲协会和日本呼吸学会共同发表的指南中， 建议使用进行性肺纤维化（progressive pulmonary fibrosis， PPF）进行命名，并对 PPF 的诊断标准进行了更新，在 过去 1 年内满足以下三条标准中至少两个即可诊断为 PF-ILD ：①呼吸道症状恶化；②疾病进展的生理证据 （满足以下任意一条）：a. 随访 1 年内 DLCO 绝对值下降 ≥ 10%；b. 随访 1 年内 FVC 绝对值下降 >5%；③疾病进展 的放射学证据（满足以下任意一条）：a. 牵引性支气管扩 张和细支气管扩张的范围或严重程度增加；b. 新的毛玻璃 混浊伴牵引支气管扩张；c. 新的精细网状结构；d. 网状异常 程度增加或粗糙度增加； e. 新发或增加的蜂窝影； f. 肺叶体 积损失增加 [5]。
由于 PF-ILD 病因多样， 因此对患者的治疗方案不同， 疗效及预后也不相同， PF-ILD 的定义会使很多学者对患者 病因的诊断进行忽视，不利于对发病机制的探究。
1.2 PF-ILD 的发病机制 PF-ILD 在肺纤维化发病的临 床特征及机制方面均有一定的共性：细胞会受到重复性慢性上皮或血管损伤导致的破坏，并不能正常修复，而 纤维化与异常修复和持续损伤均有关 [6] 。有研究表明， PF-ILD 患者和 IPF 患者机体中均存在促纤维化介质异 常升高的表现，促纤维化介质包括：转化生长因子 β （TGF-β)、血小板衍生生长因子（PDGF）、细胞外基质金 属蛋白酶（MMP）等，其中起主要作用的效应细胞为成 纤维细胞，来源不同的成纤维细胞大量增殖并迁移到损伤 部位，并受到激活变为肌成纤维细胞，肌成纤维细胞大量 分泌细胞外基质，且因疾病机体基质降解减少，基质在肺 组织中聚集进一步造成肺泡组织功能损伤，并增加组织纤 维化程度 [7] 。此外，淋巴细胞和巨噬细胞在损伤部位大量 聚集，导致促纤维化介质大量释放，进一步加快活化成纤 维细胞，从而导致肺功能受损，而患者肺容量随着纤维化 程度提升而降低，易造成呼吸困难和气促，进一步使患者 发展成呼吸衰竭。
1.3 PF-ILD 的危险因素 近年来，PF-ILD 发病率呈逐 年上升趋势 [8] ，在赵铁梅等 [9] 学者的一项前瞻性研究 中，对 58 例纤维化性间质性肺疾病患者实施 1 年随访， 58 例患者中，诊断为 IPF 的有 35 例（60.34%），诊断为 结缔组织病相关间质性肺病的有 14 例（24.14%），诊断 为其他原因所致的肺纤维化有 9 例（15.52%），发展为 PF-ILD 的患者有 12 例（20.69%），有 8 例（13.79%）患 者死亡（其中死于纤维化急性加重的患者有 6 例），对所 有患者进行单因素分析结果表明，诊断为 IPF、HRCT 网 格影评分及蜂窝影评分高是发展为 PF-ILD 的风险因素， 6 min 步行距离短、加利福尼亚大学圣地亚哥分校呼吸困 难问卷（SOBQ）评分高是患者死亡的风险因素，且 6 min 步行距离 <300 m 的患者死亡率更高，对其进行多因素分 析结果显示，HRCT 网格影评分高是发展为 PF-ILD 的独 立危险因素，而诊断为 IPF、HRCT 网格影评分及蜂窝影 评分高的患者发展为 PF-ILD 的风险更高，6 min 步行距离 <300 m、SOBQ 评分高的患者死亡风险更高。由此可见， PF-ILD 的发病率不仅高，且还具有较高的致死率，严重 威胁患者的生命安全。
ILD 的发生发展与各种药物都有关系， 相关研究显示， 磺胺类、呋喃妥因等抗菌药，奥沙利铂、博来霉素等抗肿 瘤药，胺碘酮心血管药物均能引起患者肺纤维化，引起患 者病情发生发展；其中磺胺类、呋喃妥因等会引起患者慢 性肺损害且具有不可逆的肺纤维化特征 [10]。目前， 奥沙利 铂、博来霉素等抗肿瘤药物在临床对肺纤维化动物模型进 行诱导方面应用广泛， 在陈佳音等 [11] 学者的一项目的为探 究奥沙利铂相关性肺损伤的发生特点、临床治疗及转归等 情况研究中显示，对收集到 29 篇文献的 32 例个案报道进 行分析， 患者发生肺损伤的中位时间为（7.5±4.5）个化疗周期，呼吸困难、发热及咳嗽为患者主要临床症状，影像 学特征表现为弥漫性浸润、磨玻璃影等， 32 例均表现为间 质性肺疾病， 其中肺纤维化发生有 13 例，经治疗后得到缓 解的有 19 例，死亡的有 13 例，占比为 40.6%，结果表明 奥沙利铂的肺毒性罕见但致死率高。胺碘酮属于广谱抗心 律失常药的一种，肺纤维化是该药的主要不良反应，该药 会对细胞内磷脂的转运过程进行抑制，从而使磷脂大量聚 集在细胞内，并通过免疫机制及细胞毒性引发患者肺纤维 化 [12] 。因此药物毒性也是肺纤维化进展的危险因素。
O'DWYER 等 [13] 的研究中， 对 68 例 IPF 患者肺泡灌洗 液中的肺部微生物群进行检测， 结果显示在IPF 患者中，肺 部细菌负荷情况可预测纤维化进展，微生物多样性和组成 与肺泡促纤维化细胞因子增加相关，证明了肺部微生物群 促进 IPF 的进展， 由此可得， 肺部细菌、病毒、真菌感染等 均是肺纤维化进展的危险因素。此外国内研究表明，年龄 越大， PF-ILD 发病率越高， 生存率随着年龄的增大也越来 越低， 因此， 年龄较大也是肺纤维化进展的危险因素 [14]。
2 PF-ILD 患者的药物治疗
2.1 免疫抑制剂治疗 现阶段，临床治疗过敏性肺炎 （hypersensitivity pneumonia，HP）、结缔组织疾病相关 性 ILD（connective tissue disease-associated interstitial lung disease，CTD-ILD）的一线药物为免疫抑制剂，免疫抑制 剂能对 ILD 患者早期免疫炎性反应进行抑制， 从而对患 者病情发展进行控制，延缓患者疾病进入肺泡壁、气道和 血管等发生不可逆纤维化进程。临床常用的免疫抑制剂有 环磷酰胺（CYC）、硫唑嘌呤（AZA）、甲氨蝶呤（MTX） 等，其中 CYC 属于氮芥类烷化剂的一种，能直接对机体 内 B 细胞及 T 细胞的异常增殖起到抑制的作用，并能预 防纤维化和减轻炎症，但使用 CYC 治疗时间过长，会导 致患者发生中性粒细胞减少、血尿及白细胞减少等与免 疫相关的不良反应； AZA 属于嘌呤拮抗剂的一种，能对 B 细胞及 T 细胞的异常增殖进行抑制，对 HP 患者的肺功能 进行改善，但该药会导致患者发生转氨酶升高、感染等不 良反应； MTX 是抗叶酸类抗肿瘤药物的一种，最初被用 来治疗初期弥漫性系统性硬皮病，该药起效时间长，能对 病情进展进行控制，并起到抗炎作用，但其在 PF-ILD 患 者的治疗中疗效并不确定，且该药易引起患者发生恶心、 消化不良、腹痛等胃肠道不良反应，还会导致患者肝酶升 高，因此大部分患者具有较差的耐受性。
在 IPF 患者中使用免疫抑制剂进行治疗，患者的治疗 效果并不总是很理想， 且患者耐受性也较差 [15]。现阶段， 关于免疫抑制剂治疗 PF-ILD 患者的临床疗效的论点只是 来自少量观察性研究和回顾性数据，因此，在临床使用免疫抑制剂对 IPF 患者进行治疗时应谨慎选择。
2.2 抗纤维化药物治疗 现阶段，临床常用的抗纤维化 药物有吡非尼酮和尼达尼布，其均具有耐受性良好优势， 且均能对 PF-ILD 患者的 FVC 进行改善，并对病情发展进 程进行有效延缓。
其中吡非尼酮能对胶原沉积、胶原蛋白的合成进行阻 断，并抑制 TGF-β 生成，从而起到抗氧化、抗纤维化、 抗炎的作用。有研究证实，吡非尼酮抑制 TGF-β 诱导肺 成纤维细胞胶原合成是通过对 p38 丝裂原活化蛋白激酶 （p38 MAPK）信号通路进行抑制实现的 [16] 。而在梁春联 等 [17] 学者的研究中也对吡非尼酮能对患者病情发展进程 进行有效延缓这一观点进行了证实，研究中将 60 例 IPF 患者分为对照组（单纯使用常规治疗）和试验组（常规治 疗的基础上加上吡非尼酮治疗），结果显示治疗后试验组 患者 DLCO 降低， 试验组患者用力肺活量占预计值的百分 比（FVC% pred）、第 1 秒用力呼气量占预计值的百分比 （FEV1% pred）、重组人趋化因子配体 18（CCL18）治疗 前后差值小于对照组， 治疗后患者血清21 号微小核糖核酸 （miR-21）水平低于对照组，表明吡非尼酮能延缓 IPF 患 者肺功能下降，降低血清 miR-21 水平。
尼达尼布对纤维细胞的增殖、迁移和成熟进行抑制 的机制有两种，一种是通过对机体肥大细胞的激活进行抑 制， 另一种是对 PDGF、血管内皮生长因子（VEGF）和成 纤维细胞生长因子（FGF）的下游信号通路进行抑制 [18] 。 此外在王旖然等 [19] 学者的一项 Meta 分析中对尼达尼布 能有效延缓患者病情发展进程进行了证实，此研究纳入了 4 项随机对照试验和 1 项队列研究，结果显示与安慰剂组 相比， 尼达尼布组 IPF 患者 FVC 年下降的绝对值减少平均 130 mL/ 年， FVC 占预计值百分比变化值较基线下降平均 减少 3.84%，尼达尼布组发生首次急性加重风险显著降低 47%，表明尼达尼布能够延缓 IPF 患者病情进展，且大多 数患者对尼达尼布耐受良好。吡非尼酮和尼达尼布在 ILD 的治疗中作用显著，但抗纤维化药物在使用过程中还会存 在联合使用策略与潜在的药物相互作用、药物选择与药物 疗程、药物干预的时机等问题，因此，临床在选择抗纤维 化药物进行治疗时应结合患者具体情况选择用药。
2.3 激素治疗 早在 20 世纪中叶，临床治疗 IPF 患者就 开始使用糖皮质激素，往往单独使用或联合免疫抑制剂使 用，并在 2000 年的一次 IPF 国际专家共识上，成为 IPF 治疗的推荐药物。但随着临床研究不断深入，发现糖皮质 激素、硫唑嘌呤加 N- 乙酰半胱氨酸的三联治疗会加重患 者病情，因此在 2015 年的 IPF 指南中强烈不推荐使用糖 皮质激素单药及含有糖皮质激素的三联疗法。此外，国内 研究证实，对非纤维化型 HP 患者使用糖皮质激素治疗，能对患者肺功能进行一定改善，而对纤维化型的患者治疗 效果并不理想；此外，患者长期使用糖皮质激素治疗还会 增加患者心血管事件、骨质疏松症、白内障、糖尿病、体 重增加等情况发生的风险 [20] 。且近几年，并没有与糖皮 质激素治疗 PF-ILD 患者的相关研究，因此，临床在对患 者使用糖皮质激素治疗时，应针对患者病情及身体状况选 择性的使用。
2.4 生物制剂治疗 目前，临床治疗 ILD 患者常用的生 物制剂包括托西珠单抗（TCZ）和利妥昔单抗（RTX ）， 两种药物均可能会对患者病情发展进行干预，但临床对其 具体疗效均无相关研究明确说明。
TCZ 属于白细胞介素 6（IL-6）受体拮抗剂的一种， 具有抗炎和免疫抑制作用。单核细胞及血管内皮细胞均能 分泌 IL-6，当患者机体中血清 IL-6 水平异常升高时， 会直 接损伤血管内皮细胞，促进炎症反应加剧，导致血管内皮 细胞损伤加重，最终导致患者肺部发生纤维化。现阶段， TCZ 联合阿扎胞苷（AZA）治疗类风湿关节炎肺间质病变 （rheumatoid arthritis pulmonary interstitial disease ，RA-ILD ） 患者应用广泛，不仅具有较高的安全性，且在稳定患者肺 功能方面具有一定效果，但患者仍有进展性纤维化性恶化 的风险，这与国外学者 YAMAKAWA 等 [21] 研究结论相一 致。 TCZ 虽能对病情进展起到延缓，但对 PF-ILD 的疗效 还需深入研究。
RTX 抑制纤维细胞向肌成纤维细胞的转化及胶原蛋 白的产生，是通过清除 B 淋巴细胞介导抗体依赖细胞的 细胞毒作用和补体依赖的细胞毒作用实现的，B 淋巴细 胞表面的跨膜蛋白 CD20 是 RTX 的靶向目标。在临床对 RA-ILD 患者的治疗中，RTX 能起到改善和稳定患者肺功能 作用， 且对于非 IPF 的 ILD 患者， 其也具有一定的效果， 但对 RTX 治疗 PF-ILD 效果还未有研究明确其结果。
3 非药物治疗
临床除了对 ILD 患者进行药物治疗，还往往使用非 药物方式对患者进行治疗，其中被认为是治愈 ILD 包括 PF-ILD 患者的唯一方法就是肺移植。对于病情迅速恶化、 肺功能严重受损、现有药物治疗效果较差、日常生活较为 困难、且预期寿命只有 1~2 年，而无其他重要脏器衰竭的 IPF 患者，可考虑进行肺移植。临床研究已经证实，肺移 植在改善患者生活质量及延长 IPF 患者生存时间方面作用 显著， 且患者经肺移植治疗后 5 年生存率在 40% 左右 [22] 。 但患者需符合下列标准才能进行：① 6 个月内 FVC 下降 >10% ；② 6 min 步行测验中患者的血氧饱和度下降最低可 达至 88% 以下；③肺一氧化碳弥散量<39%；④胸部HRCT 存有蜂窝状改变（纤维指数 >2）。此外， 进行肺移植具有BMI 限制、供体来源困难等各种问题， 其中糖皮质激素治 疗受患者 BMI 的影响， 这是由于激素治疗会导致患者发生 肥胖，且患者在肺移植之前使用激素治疗会使患者发生明 显的不良反应。因此，临床在对患者选择合适治疗方式时 应考虑各方面存在的问题，谨慎选择。
4 小结与展望
现阶段，临床研究中还未发现能安全有效的治疗 PF-ILD 患者的靶向药物或可行性方式。PF-ILD 在临床特 征及肺纤维化发病的机制方面与 IPF 共性较高，因此，临 床治疗 PF-ILD 患者的方式仍借鉴 IPF 治疗方案。免疫抑制 剂、抗纤维化药物、糖皮质激素、生物制剂均能对 ILD 患 者病情发展进程进行抑制，但有相关研究表明只有抗纤维 化药物能抑制PF-ILD 患者FVC 降低，另外几种药物对治疗 PF-ILD 患者的有效性及安全性仍未明确，需要进一步研究。 因此临床成功治疗 PF-ILD 的关键可能是抗纤维化药物。此 外肺移植被认为是治愈ILD 包括PF-ILD 患者的唯一方法， 但需要面临 BMI 限制、供体来源困难等的问题也较多。
临床现阶段仍通过对 IPF 的了解和管理经验来治疗 PF-ILD 疾病，未来还应对 PF-ILD 发病机制及早期危险因 素进行更深入研究，并以早期抗纤维化或抗炎、抗纤维化 联合治疗为侧重点，对能抗纤维化药物及能预测纤维化进 展的生物标志物进行详细探究。
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