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摘要：目的探讨阿加曲班治疗进展性脑梗死的临床疗效。方法选取2016年1月至2019年1月期间120例本院神经内科收治的进展性脑梗死患者随机分为常规治疗的对照组及阿加曲班治疗的观察组，每组各60例，用NIHSS评分评估组间疗效差异。
结果两组患者均在出院时显示NIHSS评分降低（P<0.05），且NIHSS评分变化无显著性差异（P>0.05）。在中度脑梗死亚组中，两组在出院时NIHSS评分均显著降低（P<0.05）并且NIHSS评分变化无显著组间差异（P>0.05）。
结论阿加曲班治疗中度进展性脑梗死是有效且安全的，但未观察到短期结果的额外益处。
关键词：阿加曲班；阿司匹林；进展性脑梗死；凝血酶抑制剂；抗血小板
本文引用格式：唐颖,盛习华.阿加曲班治疗进展性脑梗死的临床疗效研究[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(52):21-22.Clinical Efficacy of Argatroban in the Treatment of Progressive Cerebral InfarctionTANG Ying，SHENG Xi-hua
(Department of Neurology,Ninth People’s Hospital,Suzhou Jiangsu)
ABSTRACT:Objective To investigate the clinical efficacy of argatroban in the treatment of progressive cerebral infarction.
Meth-ods A total of 120 patients with progressive cerebral infarction admitted to our hospital from January 2016 to January 2019 were randomLy assigned to a control group of conventional therapy and an observation group treated with argatroban,60 patients in each group.Differences in efficacy between groups were assessed using the nihss score.Results The patients in both groups showed a decrease in the nihss score at discharge(P<0.05),and there was no significant difference in the nihss score(P>0.05).
In the moderate cerebral infarction subgroup,the nihss scores were significantly lower at the time of discharge(P<0.05)and there was no significant difference in the nihss score between the two groups(P>0.05).Conclusions Argatroban is effective and safe in the treatment of moderate progressive cerebral infarction,but no additional benefit of short-term outcomes is observed.
KEY WORDS:Argatroban;Aspirin;Progressive cerebral infarction;Thrombin inhibitor;Antiplatelet
0引言
急性缺血性脑梗死是一种常见且具有破坏性的神经系统疾病，是全球第二大死亡原因[1]。进展性脑梗死是指急性缺血性脑梗死48~72小时内神经功能缺损的加重，增加了脑梗死患者的致残率和致死率。由于大脑内外的生理、病理状况的复杂性，与进展性脑梗死的发展密切相关的因素在很大程度上是未知的。
导致疾病进展的已知因素是脑梗塞扩张、缺血性半影增大、外周神经细胞死亡和出血性梗塞。这些进行性脑梗塞的危险因素可由血栓形成、脑水肿、出血、再灌注损伤、高龄、癫痫或血管阻塞引起，此外还涉及高血糖症、糖尿病、血压异常、心脏和肺部疾病以及电解质和酸碱平衡的紊乱[2]。
阿加曲班是一种选择性凝血酶抑制剂和抗凝剂，具有优于其他抗凝剂的独特性质，包括对凝血酶催化部位的选择性，对凝血酶结合和抑制的能力，其半衰期短且结合性质可逆，可预测的剂量-反应关系[3]。本研究的目的是评估阿加曲班进展性脑梗死患者是否安全有效，现报道如下。
1资料与方法
1.1一般资料
2016年1月至2019年1月期间，共有120例本院神经内科收治的进展性脑梗死患者被选取作为研究对象。纳入标准：①通过颅脑MRI或CT诊断脑梗死，进一步经NIHSS评分或者症状加重证实为进展性脑梗死；②签署知情同意书后参与本研究；③中途不退出。
排除标准：①静脉注射阿替普酶的溶栓治疗；②怀孕；③具有严重心肝肾合并症；④凝血功能障碍；⑤入院前或住院期间口服抗凝治疗，包括华法林、利伐沙班和达比加群；⑥入院时接受肝素治疗；⑦拒绝参与试验。患者被随机分为使用阿司匹林和氯吡格雷的对照组和使用阿加曲班和阿司匹林的观察组两组，每组各60例，两组患者的基线资料比较无统计学意义（P>0.05），见表1。
1.2方法与观察指标
纳入的患者分为观察组和对照组。观察组：每日服用阿加曲班和100mg阿司匹林，阿加曲班总的治疗时间持续7天；对照组：每日服用100mg阿司匹林和75mg氯吡格雷。结果测量指标是NIHSS评分（基线-出院）的变化。
1.3统计分析
使用IBM SPSS 21.0软件进行所有分析，连续变量和分类变量表示为平均值（标准差或中位数（四分位数间距），Kolmogorov-Smirnov检验用于检验数据的正态性，计量资料数据未显示正态分布的情况下，则用Mann-Whitney U秩和检验进行组间比较。根据NIHSS评分将患者分为轻、中、重三类：0~4，轻度；5~15，中度；16~42，重度。所得结果在亚组中进一步比较，以P<0.05为差异具有统计学意义。
2结果
2.1两组患者入院和出院时的NIHSS评分
两组患者均观察到住院期间的NIHSS评分显著改善，见表2。在本研究纳入的1 2 0例患者中，4 6例患有轻度脑梗死（NIHSS≤4），72例患有中度脑梗死（NIHSS 5~15），2例患者患有严重脑梗死（NIHSS≥16）。
在中度脑梗死亚组中，两组均在出院时显示NIHSS评分改善，见表2。鉴于在组间基线NIHSS评分中观察到的不一致性，使用基线NIHSS评分作为等级变换后的协变量进行协方差分析。调整基线评分后，NIHSS评分的变化无显著差异（F=3.667,P=0.056）。
2.2两组患者入院和出院之间脑梗死严重程度NIHSS评分变化出院时NIHSS评分的变化在两组患者之间无明显差异（Z=-1.888，P=0.059），见表3。
在轻度脑梗死亚组中Mann-Whitney U秩和检验（Z=-4.423，P<0.001）和偏相关（F=26.221，P<0.001）分析，对照组的NIHSS评分变化大于观察组。在中度脑梗死亚组中Mann-Whitney U秩和检验（Z=-1.888，P=0.059）和偏相关（F=0.238，P=0.626）分析中，两组间NIHSS评分的变化无显著差异，见表3。与对照组相比，观察组组的NIHSS评分变化较大，但差异不显著。只有2例患者重度脑梗死，因此考虑到其低统计学效率，在该亚组中未进行进一步分析。
3讨论
自20世纪80年代以来，阿加曲班一直在日本使用，并在各种临床环境中进行研究，包括心肌梗死、经皮冠状动脉介入治疗和脑血栓形成[4-8]。与肝素不同，它通过竞争性和可逆地抑制凝血酶发挥其抗凝血作用，独立于抗凝血酶III[9]，因此也抑制纤维蛋白的形成；因子V、VIII和XIII；蛋白质C以及血小板活化[10]。
本研究比较了进展性脑梗死的抗血小板治疗与抗凝阿加曲班和抗血小板治疗相结合的治疗效果。在中度脑梗死患者中，两种方案均可降低出院时的脑梗死严重程度。阿加曲班联合治疗相对优于抗血小板治疗，尽管差异不显著。
在日本阿加曲班抗凝治疗是治疗急性脑血栓形成的有效方法[11]，在Kobayashi等人[12]进行的先前II期双盲对照研究中，阿加曲班在前2天以60 mg/天给药，然后在急性脑血栓患者中接下来5天每天给药10 mg。结果包括与安慰剂组相比，阿加曲班组的神经症状（运动麻痹）和日常生活活动（步行、站立、连续坐姿和进食）有显著改善。从给药的早期阶段观察到这些改善，出血性脑梗塞没有显著增加。
在另一项日本回顾性研究中，Hosomi等人[13]评估阿加曲班在心源性卒中的疗效，发现阿加曲班和肝素均与无治疗标准相比有显著改善，且无出血风险增加，但只有肝素对中度卒中死亡率和NIHSS评分变化有统计学意义。两项研究均表明，阿加曲班在治疗脑梗死方面可能是安全和有益的。
结果与本研究在中度脑梗死亚组中的发现一致，但在轻度脑梗死亚组中没有。在最近的一项研究中，回顾性分析了2289例倾向评分匹配的动脉粥样硬化血栓性卒中患者的数据。阿加曲班与对照组出院时出现改良Rankin量表或出血并发症发生率无显著差异。结论是阿加曲班是安全的，但对急性动脉粥样硬化血栓性卒中后的早期结果没有额外的益处[14]。因此，阿加曲班的安全性已被广泛证实，但需要进一步研究以确定其有效性。
目前没有对阿加曲班剂量和脑梗死预后进行相关性研究，因为日本建议的方案在前2天每天60毫克，往后每天20毫克持续5天。然而在中国有两种允许的给药方案，治疗过程长达4周，医生相应地延长了阿加曲班的使用。在本研究中较高的初始输注剂量可能已显示出改善接受阿加曲班治疗的患者结果的趋势，尽管NIHSS评分的变化在出院时并不显著。总剂量的适当增加可能导致脑梗死的良好结果，尽管剂量效应似乎相当有限。
综上所述，本研究结果表明阿加曲班对中度进展性脑梗死是一种安全有效的治疗方法，其疗效与阿司匹林相当，但对这些患者的短期预后没有额外的益处。
参考文献
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[13]Hosomi N,Naya T,Kohno M,et al.Efficacy of anti-coagulant treatment with argatroban on cardioembolic stroke[J].J Neurol,2007,254(5):605-12.
[14]Wada T,Yasunaga H,Horiguchi H,et al.Outcomes of Argatroban Treatment in Patients With Atherothrombotic Stroke:Observational Nationwide Study in Japan[J].Stroke,2016,47(2):471-6.
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