【摘要】目的 探讨肠道益生菌对吡咯替尼在人表皮生长因子受体 -2（HER-2 ）阳性晚期乳腺癌治疗中对患者抗肿瘤疗效、腹泻反 应、炎症反应、免疫功能的影响。方法 以随机数字表法将 2021 年 8 月至 2022 年 8 月上海美中嘉和肿瘤门诊部诊治的 HER-2 阳性晚期 乳腺癌患者（40 例）分为两组。对照组（20 例）患者在常规化疗的基础上接受吡咯替尼治疗，观察组（20 例）患者在对照组的治疗基 础上联合双歧杆菌治疗，两组患者均连续治疗 6 个月。比较两组患者临床疗效，治疗前后 T 淋巴细胞亚群、炎症因子，以及腹泻发生情 况。 结果 观察组患者客观缓解率高于对照组；治疗后两组患者 CD4+ 百分比、CD4+/CD8+ 比值与治疗前比均升高，CD8+ 百分比及血清 C- 反应蛋白、白细胞介素 -6 、肿瘤坏死因子 -α 均降低，且观察组上述指标变化幅度均更大；观察组患者腹泻总发生率低于对照组（均 P<0.05 ）。结论 肠道益生菌可以增强吡咯替尼对 HER-2 阳性晚期乳腺癌的抗癌疗效，有效改善患者的免疫功能，降低炎症因子水平， 并可缓解吡咯替尼治疗所致的腹泻反应。
【关键词】 HER-2 阳性; 晚期乳腺癌; 吡咯替尼; 肠道益生菌; T 淋巴细胞亚群; 腹泻; 炎症因子
乳腺癌是现代社会常见的恶性肿瘤，人表皮生长因 子受体 -2（HER-2）在乳腺癌中过表达提示预后较差，因 此，HER-2 阳性乳腺癌一直是广大学者的研究热点 [1] 。吡 咯替尼是一种靶向 HER-1、HER-2、HER-4 的酪氨酸激酶抑 制剂，其抗肿瘤疗效好，安全可靠，是一种治疗 HER-2 阳性转移性乳腺癌的有效药物。有研究证明，吡咯替尼可 明显延长 HER-2 阳性转移性乳腺癌患者的生存期 [2] 。但 长期应用吡咯替尼，会引发一系列不良反应，其中以腹 泻最为常见，其中≥3 级的腹泻反应发生率仍处于较高水 平，进而影响患者生活质量。而现阶段针对吡咯替尼引起 腹泻的原因、应对方式等研究仍是空白。基于此，本研究 旨在探讨肠道益生菌在 HER-2 阳性晚期乳腺癌治疗中对 患者抗肿瘤疗效的影响，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 以随机数字表法将上海美中嘉和肿瘤门 诊部 2021 年 8 月至 2022 年 8 月诊治的 40 例 HER-2 阳 性晚期乳腺癌患者分成对照组和观察组，各 20 例。对 照组患者病程 0.8——4 年，平均（2.35±0.25 ）年；年龄 32——78 岁，平均（48.18±2.15 ）岁；体质量 40——55 kg，平 均（48.58±2.58 ）kg。观察组患者病程 0.5——5 年，平均 （2.39±0.27 ）年；年龄 31——79 岁， 平均（48.15±2.14 ）岁；体质量 41——57 kg，平均（48.61±2.59 ）kg。比较两组一般 资料，差异无统计学意义（P>0.05），组间可比。纳入标 准：①符合《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2019 年版）》[3] 中的 HER-2 阳性乳腺癌诊断标准；②癌症晚期； ③美国东部协作肿瘤组体能状况（ECOG-PS）[4] 评分 0——1 分；④拟接受吡咯替尼治疗至少 6 个月；⑤预计生存期 >0.5 年。排除标准：①患有肠易激综合征或肠炎；②具有 肠道手术史或腹盆部放疗；③大小便失禁；④正在使用活 性泻药、抗腹泻、抗生素、抗真菌、抗寄生虫或抗病毒药 物；⑤存在器官功能不全。本研究已经上海美中嘉和肿瘤 门诊部医学伦理委员会批准，患者均已签署知情同意书。 1.2 治疗方法 患者均接受常规化疗，静脉滴注多西他 赛注射液（Sanofi-Aventis Deutschland GmbH，注册证号 H20140086，规格： 0.5 mL ∶20 mg ），75 mg/m2 ，化疗第 1 天给药，1 次 /3 周，每 3 周为 1 个治疗周期，静脉滴注 注射用曲妥珠单抗 [Genentech Inc.，注册证号 S20181016， 规格：440 mg（20 mL ）/ 瓶 ]，首次 8 mg/kg 体质量，化疗第 1 天给药，1 次 /3 周，后续使用剂量为 6 mg/kg 体质量，每 3 周为 1 个周期，共治疗 6 个周期。同时，给予对照组患 者马来酸吡咯替尼片（江苏恒瑞医药股份有限公司，国 药准字 H20180013，规格： 80 mg/ 片）治疗，400 mg/ 次， 1 次 /d，依据《化疗相关性腹泻的评价与防治》 [5] 中的相关标准评估腹泻程度，如出现 3 级及以上腹泻，加用 止泻药，并依据具体情况进行减量，减量为 320 mg/ 次， 1 次 /d，或者停药。观察组在上述治疗的同时联合双歧杆 菌三联活菌胶囊（上海上药信谊药厂有限公司，国药准字 S10950032，规格： 0.21 g/ 粒）治疗，0.63 g/ 次，3 次 /d。均 治疗 6 个月。
1.3 观察指标 ①临床疗效。其中完全缓解为患者症状、 体征、病灶完全消失，且维持 4周及以上时间；部分缓解 为患者症状、体征部分消失，肿瘤病灶最大长径总和缩小 >30%，且维持 4 周及以上时间；疾病稳定为患者症状、 体征无加重，肿瘤病灶最大长径总和缩小≤30% 或者增 大≤20% ；疾病进展为患者症状、体征加重，肿瘤病灶最 大长径总和增大 >20% [6] 。客观缓解率 = 完全缓解率 + 部 分缓解率。② T 淋巴细胞亚群。分别于治疗前后取患者 空腹静脉血 5 mL，采用流式细胞仪 [ 贝克曼库尔特国际 贸易 ( 上海 ) 有限公司，型号：CytoFLEX SRT] 测定外周 血 CD4+、CD8+ 百分比，并计算 CD4+/CD8+ 比值。③炎症 因子。采血方式同②,血液以 3 500 r/min 离心 15 min 后 取血清，以酶联免疫吸附法检测血清白细胞介素 -6、肿 瘤坏死因子 - α 水平，使用免疫透射比浊测定法检测血清 C- 反应蛋白。④腹泻发生情况。依据《化疗相关性腹泻 的评价与防治》[5] 中相关腹泻分级的相关标准进行腹泻分级，每天大便较治疗前增加 <4 次，排出物量轻度增加为 1 级；每天大便次数较治疗前增加 4——6 次，排出物量中度 增加，不影响日常生活为 2级；每天大便次数较治疗前增 加≥7 次，失禁，需 24 h 静脉补液，住院治疗，影响日常 生活为 3级；危及生命（如血液动力学衰竭）为 4 级；死 亡为 5 级。
1.4 统计学方法 采用 SPSS 22.0 统计学软件分析数据， 计数资料以 [ 例 (%)] 表示，采用 χ2 检验；计量资料均符 合正态分布，以 ( x ±s) 表示，组间比较采用独立t 检验， 组内治疗前后比较采用配对t 检验。以P<0.05 为差异有 统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者临床疗效比较 观察组患者客观缓解率高 于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表 1。
2.2 两组患者 T 淋巴细胞亚群比较 与治疗前比，治疗 后两组患者 CD4+ 百分比、CD4+/CD8+ 比值均升高，CD8+ 百分比降低，且观察组上述指标变化幅度更大，差异均有 统计学意义（均P<0.05），见表 2。
2.3 两组患者炎症因子比较 治疗后两组患者血清炎症 因子与治疗前比均降低，且观察组更低，差异均有统计学 意义（均P<0.05），见表 3。
2.4 两组患者腹泻发生情况比较 观察组患者腹泻总发生率低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表 4。
3 讨论
乳腺癌是危害我国女性健康及生命的主要恶性肿瘤类 型，流行病学调查显示，乳腺癌女性患者的人数超过 26 万， 在所有女性恶性肿瘤疾病中占比约 15%，在罹患乳腺 癌的患者中近 30% 表现出 HER-2 基因过表达的情况，且 HER-2 阳性的乳腺癌患者病情严重、临床预后不佳 [7] 。近 年来，随着创新药的应用，新药吡咯替尼在乳腺癌领域中 获得显著的科研成果，采用吡咯替尼靶向药治疗可抑制癌 细胞生长、扩散。但吡咯替尼应用的同时，会产生腹泻等 药物不良反应，因此需要辅以肠道益生菌治疗。
吡咯替尼是一种小分子不可逆酪氨酸激酶抑制剂，与 HER-1、HER-2、HER-4 的胞内酪氨酸激酶区 ATP 结合位 点共价结合，阻断磷酸化，从而抑制肿瘤细胞生长。通过 观察两组治疗效果及免疫指标发现，治疗后观察组患者客 观缓解率及 CD4+ 百分比、 CD4+/CD8+ 比值更高， CD8+ 百 分比更低， 提示吡咯替尼联合肠道益生菌治疗 HER-2 阳性 晚期乳腺癌疗效显著，可改善患者免疫功能。研究发现， 接受化疗的癌症患者正常细胞也被破坏，免疫功能下降， 免疫微环境发生改变，而吡咯替尼在恶性肿瘤免疫应答抑 制方面有明显的作用，可杀死大量癌症细胞，促使更多的 新抗原被释放入血， 从而使血液循环中的更多 T 淋巴细胞 被激活， 激活后的 T 淋巴细胞可向肿瘤组织周围进行迁移 和浸润， 从而增加 T 淋巴细胞杀伤肿瘤细胞的作用， 提高 抗肿瘤效果，延长患者生存时间 [8] 。肠道菌群参与形成一 种由免疫与化学等多种功能共同构成的微生态屏障系统， 可促进肠道相关淋巴组织发育和维持协助人体代谢。益生 菌与吡咯替尼联合治疗，可能进一步放大肿瘤组织局部的 免疫反应，改善肿瘤的免疫微环境，增强患者胃肠道免疫 功能 [9]。
针对恶性肿瘤患者，化疗为主要治疗方法，而各种抗 癌药物的应用可引起腹泻等不良反应。腹泻的发生导致胃 肠微生物环境失衡，同时增加了炎症反应刺激，导致炎症 加重，从而导致实质细胞发生不同程度的变性、坏死，严 重时，可导致器官功能障碍，因此，炎症因子促进了癌细 胞的扩散与转移，加重了乳腺癌的进展，不利于癌细胞的控制。益生菌与肠道微生物相互作用，可维持机体免疫功 能， 促进食物消化与吸收；当肠道微生物群失衡时， 炎症 因子升高，而增加益生菌的摄入，可起到促进肠道微生物群 平衡的作用，对炎症因子起到显著的抑制作用，改善肠道 炎症反应， 缓解腹泻 [10]。同时， 肠道益生菌（双歧杆菌） 为肠道的有益菌群，不会增加药物不良反应，具有较好的 安全性 [11]。本研究中， 治疗后观察组患者炎症因子均低于 对照组；观察组患者腹泻总发生率低于对照组，提示吡咯 替尼联合肠道益生菌治疗 HER-2 阳性晚期乳腺癌可以有 效降低患者炎症因子水平，缓解患者腹泻症状。
综上， 吡咯替尼联合肠道益生菌治疗 HER-2 阳性晚期 乳腺癌疗效显著，可以有效改善患者的免疫功能，降低炎 症因子水平，缓解吡咯替尼治疗所致的腹泻反应。但本研 究对样本观察时间较短，需进一步完善设计后深入探究。
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