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【摘要】目的 探讨聚乙二醇干扰素 α-2a 联合恩替卡韦对慢性乙型肝炎( CHB )患者肝功能、肝纤维化指标及安全性的影响。方法 选 取扬州市第三人民医院 2018 年 10 月至 2021 年 10 月收治的 48 例 CHB 患者，依据随机数字表法分为两组，对照组( 24 例)患者采用恩 替卡韦治疗， 观察组( 24 例) 患者采用聚乙二醇干扰素 α-2a 联合恩替卡韦治疗， 两组均于治疗 1 年后评估治疗效果。对比两组患者临床 指标 [ 丙氨酸氨基转移酶( ALT )复常率、HBeAg 血清转换率、乙型肝炎病毒 DNA( HBV-DNA )转阴率、乙型肝炎 e 抗原(HBeAg) 转阴率 ]，治疗前后肝功能指标 [ALT、总胆红素(TBiL)、天冬氨酸氨基转移酶( AST )、白蛋白( ALB )]、肝纤维化指标 [ Ⅳ型胶原 (Ⅳ -C )、层粘连蛋白( LN )、Ⅲ型前胶原( PC Ⅲ) 、透明质酸( HA )] 水平，以及不良反应发生情况。 结果 观察组患者 ALT 复常 率、HBeAg 血清转换率、 HBV-DNA 转阴率、HBeAg 转阴率均显著高于对照组(均P<0.05 );与治疗前比， 治疗后两组患者血清 ALT 、 TBiL、AST 水平均显著降低， 且观察组更低;血清 ALB 水平显著升高， 且观察组更高(均 P<0.05 ); 与治疗前比， 治疗后两组患者血清 肝纤维化指标水平均显著降低， 且观察组更低(均 P<0.05 ); 两组患者不良反应总发生率比较， 差异无统计学意义(P>0.05 )。结论 聚 乙二醇干扰素 α-2a 联合恩替卡韦治疗 CHB 能够有效抑制机体乙型肝炎病毒复制， 改善患者肝功能， 减少肝脏纤维组织增生， 且不会明显 增加不良反应。
慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)是指机体 受乙型肝炎病毒(HBV)的持续感染导致肝脏发生炎症和 (或)肝纤维化的慢性疾病，常见临床症状有乏力、食欲 减退、肝掌、肝脾肿大等，随着病情的发展，可转变为肝 癌或肝硬化，对患者的生命安全造成严重威胁 [1] 。临床治 疗 CHB 常用的抗病毒药物为恩替卡韦，该药物属于鸟嘌 呤核苷类似物，可抑制 HBV 复制，改善肝脏炎症，但有 研究显示，长期应用单一药物容易导致药物耐药突变，影 响疗效，且停药后病情易复发 [2] ，为了进一步提高治疗效 果，临床多联合用药。聚乙二醇干扰素 α-2a 作为干扰素 分子与聚乙二醇分子的复合物，具有相对持久的病毒学 应答率，对 CHB 患者具有免疫调节与抗病毒双重作用 [3]。 基于此，本研究旨在探讨聚乙二醇干扰素 α-2a 联合恩替 卡韦对 CHB 患者临床指标、肝功能及肝纤维化指标的影 响，现报道如下。
1 资料与方法
1.1一般资料 选取扬州市第三人民医院 2018 年 10 月 至 2021 年 10 月收治的 48 例 CHB 患者，依据随机数字表 法分为两组，各 24 例。对照组中男、女患者分别为 13、11 例;年龄 19~70 岁，平均(43.52±10.12 )岁;病程 2~31 年，平均(19.15±5.42)年。观察组中男、女患者分 别为 14、10 例;年龄 20~69 岁，平均(44.61±10.23 )岁; 病程 3~30 年，平均(19.24±5.14)年。两组患者一般资 料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，组间具有可比 性。诊断标准：参照《慢性乙型肝炎防治指南(2015 年 版)》[4] 中 CHB 的诊断标准。纳入标准：均符合上述诊断 标准者;近 1 年内未接受过抗病毒或免疫调节剂治疗者; 特异血清病原学诊断结果显示乙型肝炎 e 抗原(HBeAg) 呈阳性者;无长期饮酒史者等。排除标准：对本研究使用 药物过敏者;合并恶性肿瘤者;失代偿期肝硬化者等。本 研究经扬州市第三人民医院医学伦理委员会批准，且患者 均已签署知情同意书。
1.2治疗方法 两组患者均进行护肝、免疫调节药物治 疗及饮食指导，此外，给予对照组患者恩替卡韦片(北 京百奥药业有限责任公司，国药准字 H20193077.规 格： 0.5 mg/ 片)口服治疗，0.5 mg/ 次，1 次 /d。在对照组 的基础上给予观察组患者聚乙二醇干扰素 α -2a 注射液 (上海罗氏制药有限公司，国药准字 SJ20150056.规格： 180 μg ∶0.5 mL)皮下注射，180 μg/ 次，1 次 / 周。两组患者均持续治疗 1 年后评估疗效。
1.3观察指标 ①临床指标。采集患者空腹肘静脉血 2 mL，离心(3 500 r/min，15 min)后取血清，采用全自 动生化分析仪 [ 罗氏诊断产品(上海)有限公司，型号： cobas 8000 c 702] 检测患者血清丙氨酸氨基转移酶(ALT) 水平，使用酶联免疫吸附法测定患者血清 HBeAg 水平， 使用聚合酶链反应法测定患者血清乙型肝炎病毒基因 (HBV-DNA)水平，记录两组患者 ALT 复常率、HBeAg 血清转换率、HBV-DNA 转阴率(<5× 102 copies/mL)及 HBeAg 转阴率。②肝功能指标。分别于治疗前后采集两 组患者血样，采集、血清处理方法同①,采用全自动生化 分析仪(同①)检测两组患者血清总胆红素(TBiL)、天 冬氨酸氨基转移酶(AST)、白蛋白(ALB)水平。③肝 纤维化指标。采血、血清制备方法同①,使用酶联免疫吸 附法检测患者血清层粘连蛋白(LN)、Ⅳ型胶原(Ⅳ -C )、 Ⅲ型前胶原(PC Ⅲ)、透明质酸(HA)水平。④不良反应 发生率。记录两组患者治疗期间恶心、腹泻、发热等发生 情况。
1.4统计学方法 采用 SPSS 22.0 统计学软件分析 数据，计数资料包括临床疗效与不良反应总发生率， 以 [ 例 (%)] 表示，采用 χ2 检验;计量资料包括肝功能指标与肝纤维化指标，经 S-W 法检验符合正态分布，以 ( x± s ) 表示，采用t 检验。以 P<0.05 为差异有统计学 意义。
2 结果
2.1两组患者临床疗效比较 观察组患者 ALT 复常率、 HBeAg 血清转换率、HBV-DNA 转阴率、HBeAg 转阴率均 显著高于对照组，差异均有统计学意义(均P<0.05)，见 表 1.
2.2两组患者肝功能指标比较 与治疗前比，治疗后两 组患者血清 ALT、TBiL、AST 水平均显著降低，且观察组 更低;ALB 水平显著升高，且观察组更高，差异均有统计 学意义(均P<0.05)，见表 2.
2.3两组患者肝纤维化指标比较 与治疗前比，治疗后 两组患者血清肝纤维指标水平均显著降低，且观察组更 低，差异均有统计学意义(均P<0.05)，见表 3.
2.4两组患者不良反应比较 治疗期间，对照组中 2 例 患者有恶心症状、2 例患者有腹泻症状、1 例患者有发热 症状， 不良反应总发生率为 20.83%( 5/24 );观察组中 2 例患者有恶心症状、3 例患者有腹泻症状、3 例患者有发 热症状，不良反应总发生率为 33.33%( 8/24)，两组患者不良反应总发生率比较，差异无统计学意义(χ2=0.949. P>0.05 )。
3 讨论
目前，临床治疗 CHB 患者主要目标是抑制 HBV 复 制、改善患者肝功能、减少肝脏纤维组织增生、延长患者 生存时间等。恩替卡韦是临床治疗 CHB 的一线用药， 口服 后可以在体内代谢为三磷酸盐，竞争性地抑制HBV 多聚酶 的自然底物三磷酸脱氢鸟嘌呤核苷，高选择性抑制HBV 多 聚酶活性，能够强效抑制病毒复制，且长期应用可改善肝 硬化患者组织学病变，然而长期用药会引起耐药性问题， 难以实现持久的免疫应答 [5]。
聚乙二醇干扰素 α-2a 是干扰素 α-2a 与聚乙二醇的复 合物，是一种具有生物活性的长效干扰素，具有调节免疫 功能与抗病毒的双重作用，且其半衰期长，可获得相对持 久的应答作用 [6]。本研究结果显示， 观察组患者 ALT 复常 率、HBeAg 血清转换率、HBV-DNA 转阴率、HBeAg 转阴 率均显著高于对照组， 提示聚乙二醇干扰素 α-2a 联合恩替 卡韦治疗 CHB 能够有效改善患者临床指标，提高治疗效 果。恩替卡韦对 HBV-DNA 多聚酶有抑制作用，能够阻止 病毒核酸合成，抑制病毒复制，减轻机体肝组织的炎症坏 死程度;聚乙二醇干扰素 α-2a 作为聚乙二醇与干扰素互相 结合后形成的一类新型长效干扰素，不仅具有调节机体的 免疫功能、抑制 HBV 复制及清除 HBV 的能力， 还增加了 分枝状的聚乙二醇多聚物， 能够使聚乙二醇干扰素 α-2a 在 患者血液中大量积聚，有利于维持血药浓度的稳定，延长 了药物作用时间 [7]。
HBV 的持续复制导致机体免疫系统功能紊乱，而在 淋巴细胞清除病毒的同时，会间接损伤肝细胞，引发肝细 胞的炎症反应与肝纤维化进程加快。本研究结果显示， 与治疗前比，治疗后两组患者血清 ALT、AST、TBiL、 Ⅳ -C、LN、PC Ⅲ、HA 水平均降低， 且观察组显著低于对 照组， ALB 水平均升高， 且观察组显著高于对照组， 表明 聚乙二醇干扰素 α-2a 联合恩替卡韦治疗可有效恢复 CHB 患者的肝功能，延缓肝纤维化的发生和发展。Toll 样受体 (TLR )4 是机体重要的信号传导通路，能够特异性识别 受体蛋白，在感染初期与免疫细胞接触后增加免疫应答， 并启动细胞内核转录因子 -κb(NF-κb)信号传导通路。恩 替卡韦能够抑制 HBV 对 TLR4 的上调作用， 降低NF-κb 的 活化， 从而有效改善 CHB 患者肝功能， 逆转肝脏的纤维化 进程。聚乙二醇干扰素 α-2a 通过诱导 MyD88(TLR 信号 级联放大系统中的重要成分)而抑制 HBV 复制， MyD88 被聚乙二醇干扰素 α-2a 诱导产生后， 增强 NF-κb 活性， 从 而抑制 HBV 转录 [8] 。聚乙二醇干扰素 α-2a 能激活被感染肝细胞内抗病毒蛋白基因，从而合成多种抗病毒蛋白，提 高特异性 T 淋巴细胞功能，改善 Th1 和 Th17 细胞水平， 控制机体免疫调节，进而减轻炎症刺激，减少肝组织受到 的损伤， 从而阻滞肝组织纤维化， 控制肝纤维化进程 [9-10]。 此外，两组患者不良反应总发生率比较，差异无统计学意 义，恩替卡韦安全性良好，不良反应多为恶心、腹泻等轻 微的消化系统症状;聚乙二醇干扰素 α-2a 最常见的不良反 应为流感样症候群(发热、乏力、恶心等)，一般情况下 减少用药剂量即可自行缓解。
综上，聚乙二醇干扰素 α-2a 联合恩替卡韦治疗 CHB 能够有效抑制机体 HBV 复制， 改善患者肝功能， 减少肝脏 纤维组织增生，且不会明显增加不良反应，安全性良好， 但由于本研究样本量较少，后续仍需扩大样本量进一步研 究，以证实本研究结论。
参考文献
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