育龄女性叶酸代谢酶基因型与血清同型半胱氨酸水平和新生儿出生缺陷的相关性论文

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　　【摘要】 目的：分析育龄女性叶酸代谢相关酶MTHFR、MTRR 的基因型与血清同型半胱氨酸(HCY)水平、新生儿出生缺陷的相关性。 方法： 选取 2020 年 4 月至 2022 年 1 月在该院接受围产保健的 138 名育龄女性为研究对象，统计其叶酸代谢相关酶 MTHFR A1298C、 MTRR A66G、MTHFR C667T 的基因型分布， 将 3 个位点均为高危型者设为高危组( n=70)，其余为低危组(n=68)。比较不同基因分型 育龄女性血清 HCY 水平。比较高危组、低危组育龄女性妊娠后新生儿出生缺陷发生率。分析不同基因分型女性妊娠后新生儿出生缺陷的 相对危险度(RR)。 结果： 育龄女性叶酸代谢相关酶 MTHFR A1298C 的基因分型包括 A/A、A/C、C/C， 其中 A/A 分型较多， 占 51.45% (71/138);MTHFR C667T 的基因分型包括 T/T、C/T、C/C， 其中 T/T 分型较多， 占 55.07%(76/138);MTRR A66G 基因分型包括 A/A、G/G、 A/G，其中 A/G 分型较多，占 56.52%(78/138)。高危型育龄女性血清 HCY 水平均高于其他分型，差异有统计学意义(P<0.05)。高危组 新生儿出生缺陷发生率为 7.14%(5/70)，略高于低危组的 2.94%(2/68)，但组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。MTHFR A1298C 基 因中A/A分型、MTHFR C667T基因中T/T分型、MTRR A66G基因中A/A分型育龄女性分娩新生儿出现出生缺陷的RR 值分别为2.393、4.895、 1.026. 结论： 育龄期健康育龄女性叶酸代谢酶基因型分布存在多样性，其中 MTHFR A1298C 基因中 A/A 分型、MTHFR C667T 基因中 T/T 分型、MTRR A66G 基因中 A/A 分型等高危型占比较高， 其血清 HCY 水平高于其他分型， 且 MTHFR A1298C 基因中 A/A 分型、MTHFR C667T 基因中 T/T 分型育龄女性分娩的新生儿发生出生缺陷的危险度较高。

　　【Abstract】 Objective:To analyze correlations among folate metabolism enzyme MTHFR and MTRR genotypes and serum homocysteine (HCY) level and neonatal birth defects in women of childbearing age. Methods:138 women of childbearing age who received perinatal health care in the hospital from April 2020 to January 2022 were selected as the research objects. The distributions of folate metabolism enzyme MTHFR A1298 C, MTRRA66G and MTHFR C667T genotypes were statistically analyzed. The subjects with high-risk type at all three sites were set as high- risk group (n=70), and the rest were set as low-risk group (n=68). The serum HCY levels of the women of childbearing age with different genotypes were compared. The incidence of birth defects in the high-risk group and the low-risk group after delivery were compared. The relative risk (RR) of neonatal birth defects in the women with different genotypes was analyzed. Results:The MTHFRA1298C genotyping of the women of childbearing age included A/A, A/C and C/C, among which A/A was more, accounting for 51.45% (71/138); the MTHFR C667T genotyping included T/T, C/T and C/C, among which, T/T was more, accounting for 55.07% (76/138); MTRRA66G genotyping included A/A, G/G, and A/G, of which, A/G was more common, accounting for 56.52% (78/138). The serum HCY level of the high-risk women of childbearing age was higher than that of other types, and the difference was statistically significant (P<0.05). The incidence of birth defects in the high-risk group was 7.14% (5/70), which was slightly higher than 2.94% (2/68) in the low-risk group, but there was no significant difference between the two groups (P>0.05). The RR values of neonatal birth defects in the women of childbearing age with A/A genotype in MTHFR A1298C gene, T/T genotype in MTHFR C667T gene and A/A genotype in MTRR A66G gene were 2.393. 4.895 and 1.026. separately. Conclusions:The distribution of folate metabolism enzyme genotypes in the healthy women of childbearing age is diverse. Among them, MTHFR A1298C gene A/A type, MTHFR C667T gene T/T type, MTRR A66G gene A/A type and other high-risk types account for a high proportion, and the serum HCY level is higher than other types. The RR values of neonatal birth defects in the women of childbearing age with MTHFRA1298C gene A/A type and MTHFR C667T gene T/T type is higher.

　　【Keywords】 Women of childbearing age; Homocysteine; Folic acid; Genotype; Gene polymorphism; Birth defect

　　已知叶酸代谢障碍与多种出生缺陷相关，可引起胎儿 DNA 低甲基化、染色体不分离，是唐氏综 合征的危险因素，也是神经管缺陷的重要原因 [1]。 孕妇缺乏叶酸可导致血清同型半胱氨酸(HCY) 水平升高，引发多种妊娠期合并症 [2] 。叶酸代谢相关酶基因多态性检测可反映育龄女性对叶酸的 吸收和代谢能力，并据此指导其在围孕期针对性 地补充叶酸，从而预防新生儿出生缺陷 [3] 。甲硫 氨酸合成酶还原酶(MTRR)、亚甲基四氢叶酸还 原酶(MTHFR)为叶酸代谢过程关键酶，本文分 析育龄女性叶酸代谢相关酶 MTHFR、MTRR 的基 因型分布与血清 HCY 水平及新生儿出生缺陷的相 关性。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料 选取 2020 年 4 月至 2022 年 1 月 在本院接受围产保健的 138 名育龄女性为研究对 象。纳入标准：在备孕期来院建档的健康育龄女 性;临床资料完整;染色体核型正常;无家族遗传 病史。排除标准：进组前使用过影响叶酸或维生素 B12 吸收的药物;合并恶性肿瘤;合并肝、肾等重 要脏器功能障碍;合并自身免疫性疾病;既往有妊 娠神经管缺陷史。研究对象及其家属知情本研究内 容，且签署知情同意书;研究方案经过伦理委员会 审核同意(批准文号：2020-02-009)。其中年龄 25~38 岁， 平均(31.12±3.06) 岁， 体质量指数 19.7~24.3 kg/m2 ，平均(22.04±1.03)kg/m2.

　　1.2 方法

　　1.2.1 MTHFR、MTRR 基因分型检测 取研究对象 外周血 2 mL，加入 2 mL 细胞分层液，离心后吸出 中间单个核细胞层， 转移到有细胞裂解液的试管中， 离心(转速 12 000 r/min，半径 10 cm)15 min， 取 上层清液于 EP 管内，加等体积异丙醇，摇晃均匀 后冷藏 10 min， 管中白色沉淀物为 DNA， 用 75% 乙醇洗涤沉淀物，再次高速离心，管内白色沉淀 物为 RNA，于室温下放置 5 min。以 30 μL焦碳 酸二乙酯(DEPC)水溶解沉淀物，选用超微量分 光光度计检测 DNA 含量。取 2 μL PBS 缓冲液和 DNA 混合物，加入 1.5% 琼脂糖凝胶实施电泳，电 压 120 V，时长 15 min，使用紫外凝胶分析仪检测 RNA 条带，评估 RNA 降解状况。采用实时荧光 定 量 PCR 仪 检 测 MTHFR A1298C、MTRR A66G、 MTHFR C667T 基因多态性，采用连接酶检测反应 法予以分型。

　　1.2.2 血清 HCY 水平检测 取研究对象晨起外周 静脉血 2 mL，离心(转速 3000 r/min，半径 10 cm， 时间 10 min)取上清液，放于 -80℃冰箱内待检。 采用酶联免疫吸附法检测血清 HCY 水平。

　　1.3 观察指标 (1)统计研究对象叶酸代谢相关酶 MTHFR A1298C、MTRR A66G、MTHFR C667T 的 基因型分布， 以 MTHFR A1298C 的 A/A 型、MTRR A66G 的 T/T 型、MTHFR C667T 的 A/A 型为叶酸缺 乏高危型，3 个位点均为高危型者设为高危组，其 余为低危组。(2)比较不同基因分型育龄女性血 清 HCY 水平。(3)比较高危组、低危组育龄女性 妊娠后新生儿出生缺陷发生率。(4)分析不同基 因分型女性妊娠后新生儿出生缺陷的相对危险度 (RR )。RR 为该基因型的发病率和非该基因型的 发病率之比。

　　1.4 统计学处理 采用 SPSS 22.0 统计学软件处理数据，计量资料以( x(—) ±s )表示，多组间比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采用 t 检验，计 数资料以率(%)表示，行 χ2 检验，以 P<0.05 为 差异有统计学意义。

　　2 结果

　　2.1 叶酸代谢酶基因型分布 育龄女性 MTHFR A1298C 基因分型包括 A/A、A/C、C/C， 其中 A/A 分型较多， 占 51.45%(71/138); MTHFR C667T 基因分型包括 T/T、C/T、C/C， 其中 T/T 分型较多， 占 55.07%(76/138); MTRR A66G 基因分型包括 A/A、G/G、A/G， 其 中 A/G 分型较多， 占 56.52% (78/138)。三个位点均为高危型者有 70 名(高 危 组)， 占 50.72%; 低危组 68 名， 占 49.28%。 见表 1.

　　2.2 不同基因分型育龄女性血清 HCY 水平比 较 MTHFR A1298C 基因中 A/A 分型血清 HCY 水 平高于 A/C、C/C 分型， MTHFR C667T 基因中 T/T 分型血清 HCY 水 平 高 于 C/T、C/C 分 型， MTRR A66G 基因中 A/A 分型血清 HCY 水平高于 G/G、A/G 分型，差异均有统计学意义(P<0.05) 。见表 2.

　　2.3 高危组与低危组新生儿出生缺陷发生率比 较 高危组新生儿出生缺陷发生率为7.14%(5/70)，略高于低危组的 2.94%(2/68)，但组间比较差异 无统计学意义(P>0.05) 。见表 3.

　　2.4 不同叶酸代谢酶基因型女性分娩新生儿出生 缺陷的危险度比较 危险度分析显示，MTHFR A1298C 基因中 A/A 分型、MTHFR C667T 基因中 T/ T 分型、MTRR A66G 基因中 A/A 分型育龄女性分 娩新生儿出现出生缺陷的RR 值分别为2.393、4.895、 1.026.见表 4.

　　3 讨论

　　临床研究显示，随着孕妇血清 HCY 水平的升 高，新生儿出生缺陷发生率随之升高 [4] ，可能是因 为 HCY 可直接损伤血管内皮细胞，导致血小板增 殖，促进血栓形成，引起胎盘血管栓塞，严重影响 胎儿营养吸收和新陈代谢 [5] 。此外，HCY 水平升高 可阻滞 S 腺苷蛋氨酸形成，引起 DNA 甲基化，导 致染色体分裂，增高新生儿出生缺陷发生率 [6] 。已 知补充叶酸可改善血清 HCY 水平，利于胎儿正常 发育，但大量应用叶酸可导致脂质代谢异常与血糖 水平波动，增加心血管疾病发生风险 [7] ，需根据育 龄女性叶酸缺乏程度补充叶酸剂量，而叶酸缺乏程度与其叶酸代谢酶的基因型存在相关性 [8]。

　　MTHFR C667T、MTHFR A1298C、MTRR A66G 为控制叶酸代谢过程的关键基因，其发生突变可 使 HCY 大量堆积于血液内，增加新生儿出生缺陷 发生风险 [9] 。本研究结果显示，MTHFR A1298C 基 因分型中 A/A 分型、MTHFR C667T 基因分型中 T/ T 分型、 MTRR A66G 基因分型中 A/A 分型等高危 型占比高，且血清 HCY 水平均高于其他分型，表 明育龄女性叶酸代谢酶基因多态性可对血清 HCY 水平产生影响。高危组新生儿出生缺陷发生率为 7.14%(5/70)，略高于低危组的 2.94%(2/68)， 但组间比较差异无统计学意义，可能与本研究纳入 样本量较少有关。

　　危险度分析结果表明，MTHFR A1298C 基因中 A/A 分型孕妇发生新生儿出生缺陷为 A/C 和 C/C 分 型的 2.393 倍; MTHFR C667T 基因中 T/T 分型孕妇 发生新生儿出生缺陷为 C/T 和 C/C 分型的 4.895 倍; MTRR A66G 基因中 A/A 分型孕妇发生新生儿出生 缺陷为 G/G 和 A/G 分型的 1.026 倍， 其中 MTHFR A1298C 基因中 A/A 分型、 MTHFR C667T 基因中 T/T 分型育龄女性分娩的新生儿发生出生缺陷的危险 度较高，临床应对参与围产保健的女性进行叶酸代 谢酶基因型检测，对高危型女性增加叶酸补充量， 以预防新生儿出生缺陷的发生 [10]。

　　综上所述，育龄期健康育龄女性叶酸代谢酶 基因型分布存在多样性，其中 MTHFR A1298C 基 因 中 A/A 分 型、 MTHFR C667T 基 因 中 T/T 分 型、 MTRR A66G 基因中 A/A 分型等高危型占比高，血 清 HCY 水平高于其他分型，且 MTHFR A1298C 基 因中 A/A 分型、 MTHFR C667T 基因中 T/T 分型育 龄女性分娩的新生儿发生出生缺陷的危险度较高。

　　参考文献

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