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【摘要】目的 分析胰腺癌术后帕博利珠单抗免疫治疗联合化疗对患者预后的影响，为临床治疗胰腺癌提供参考依据。方法 选取 2016 年 5 月至2020 年 10 月于昆明医科大学第二附属医院接受手术治疗的 65 例胰腺癌患者， 根据随机数字表法分为对照组和研究组， 对照 组( 32 例)患者术后予以奥沙利铂 + 伊立替康 + 亚叶酸钙 + 氟尿嘧啶( mFOLFIRI-NOX )常规化疗方案治疗， 研究组( 33 例)患者术后在 常规 mFOLFIRI-NOX 化疗方案基础上联合帕博利珠单抗免疫治疗， 2 周为 1 个周期， 共治疗 6~8 个周期。比较两组患者治疗前后的肿瘤标 志物 [ 糖类抗原 19-9 ( CA19-9 )、癌胚抗原( CEA ) 、糖类抗原 125 ( CA125 ) ] 水平、免疫功能指标( CD3+ 、CD4+ 百分比及 CD4+/CD8+ 比值)水平;术后随访 2 年， 比较两组患者的肿瘤复发、转移率及生存情况。 结果 与治疗前比， 治疗后两组患者的血清 CA19-9 、CEA、 CA125 水平均降低，且研究组低于对照组(P<0.05 ) ;治疗后两组患者的 CD3+ 、CD4+ 百分比及 CD4+/CD8+ 比值均降低，但研究组高于 对照组(P<0.05 ) ;研究组患者复发率及转移率均低于对照组，生存率高于对照组(均 P<0.05 )。 结论 胰腺癌术后帕博利珠单抗免疫 治疗联合化疗效果显著，能有效降低患者的肿瘤标志物水平，减轻化疗对免疫功能的抑制作用，降低其肿瘤复发率、转移率，延长其生 存周期。
【关键词】 胰腺癌,帕博利珠单抗,免疫治疗,肿瘤标志物,免疫功能,预后
目前，关于胰腺癌的病因尚不明确，认为其发生与 过量饮用咖啡、环境污染及遗传因素等有关。胰腺癌根 治术是目前临床最主要的治疗方式，可以在一定程度上 延长患者的生存期，但术后仍有较高的复发转移率，是 5 年生存率不足 20% 的主要原因 [1] 。因此，术后仍需 要采取有效的辅助治疗以控制肿瘤生长、转移，对于延 长患者的生存期至关重要。既往临床多采用术后单药或 联合化疗的方案，虽然能够在一定程度上改善患者的预 后，但化疗药物的毒副作用较大。靶向治疗也是临床常 用的胰腺癌术后辅助治疗方案，但常见的分子靶点基因 在大多数胰腺癌中过表达，导致靶向药物治疗的效果欠 佳 [2] 。近年来，免疫治疗成为恶性肿瘤医学界研究的热 点，其主要通过药物激活人体自身的免疫系统，利用 免疫细胞对癌细胞发挥抑制作用，因此局限性较小，应 用范围更广 [3] 。现阶段已有临床研究证实，免疫治疗可 成为胰腺癌术后治疗的重要手段，其中细胞程序性死亡 受体 1 ( PD- 1 )抑制剂主要包括纳武利尤单抗、帕博利 珠单抗、特瑞普利单抗等 [4] ，但现阶段单药 PD- 1 抑制 剂治疗胰腺癌效果争议较大，尚无定论。因此，本研 究旨在探讨胰腺癌患者术后应用帕博利珠单抗免疫治 疗联合化疗的治疗效果及对患者预后的影响，现报道 如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取 2016 年 5 月至 2020 年 10 月于昆 明医科大学第二附属医院接受手术治疗的胰腺癌患者 65 例，根据随机数字表法分为对照组(32 例)和研究组( 33 例)。对照组患者中男性 17 例，女性 15 例;年龄 34~69 岁，平均( 50.91 ±9.23)岁;临床分期：Ⅰ期 16 例，Ⅱ 期 16 例;肿瘤直径 1.20~3.40 cm ，平均(2.66±0.51 ) cm; 肿瘤位置：胰头 16 例，胰体 10 例，胰尾 6 例;临床症 状：黄疸合并上腹疼痛 17 例，上腹胀 14 例，其他症状 1 例，肝功能不全 14 例。研究组患者中男性 18 例，女性15 例;年龄 31~68 岁，平均( 50.56±9.41 )岁; 临床分 期：Ⅰ期 18 例，Ⅱ期 15 例;肿瘤直径 1.40~3.50 cm ，平 均(2.73±0.43) cm ;肿瘤位置：胰头 17 例，胰体 11 例， 胰尾 5 例;临床症状：黄疸合并上腹疼痛 15 例，上腹胀16 例，其他症状 2 例，肝功能不全 17 例。两组患者一般 资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，组间可比。纳 入标准：符合《胰腺癌综合诊治中国专家共识(2014 年 版)》[5] 中相关诊断标准，经影像学、病理学检查确诊为 胰腺癌者;年龄在 18~70 岁之间者;均行胰腺癌根治手术 者;肿瘤分期Ⅰ~ Ⅱ期者;美国东部肿瘤协作组( ECOG ) 活动状态(PS)评分 [6] 0~1 分者;均为高微卫星不稳定 性(MSI-H )或错配修复缺陷患者;存在细胞程序性死亡配体 1 ( PD-L1 )阳性表达者等。排除标准：合并其他恶 性肿瘤者;血液系统疾病者;预计生存期在 3 个月以下者 等。本研究经院内医学伦理委员会批准，且患者或其家属 均已签署知情同意书。
1.2 治疗方法 两组患者均行胰腺癌手术，胰头癌行根 治性胰十二指肠切除术，胰体尾癌行胰体尾切除 + 脾切 除。对照组患者术后予以常规奥沙利铂 + 伊立替康+ 亚 叶酸钙 + 氟尿嘧啶(mFOLFIRI-NOX)方案化疗：于第 1 天予以奥沙利铂注射液(山东新时代药业有限公司，国 药准字 H20213541.规格： 20 mL ∶ 100 mg ) 85 mg/m2、 盐酸伊立替康注射液 [ 齐鲁制药 ( 海南) 有限公司，国 药准字 H20084571.规格： 2 mL ∶40 mg] 150 mg/m2 、亚 叶酸钙注射液(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准 字 H20000584.规格： 10 mL ∶0.1 g ) 400 mg/m2 静脉滴 注，氟尿嘧啶注射液(天津金耀药业有限公司，国药准 字 H12020959.规格： 10 mL ∶0.25 g ) 2 400 mg/m2 持续 输注 46 h，每两周重复用药 1 次为 1 个周期，共治疗 6~8 个周期。研究组患者在对照组的基础上联合帕博利珠单抗 治疗，每个化疗周期的第 1 天静脉滴注帕博利珠单抗注 射液 [MSD Ireland (Carlow)，注册证号 S20180019 ，规格： 4 mL ∶ 100 mg]，剂量为 200mg/kg 体质量。
1.3 观察指标 ①治疗前后分别采集两组患者空腹静 脉血 3 mL，离心(转速为 3 500 r/min，半径为 10 cm ) 10 min 后，取上清液冷冻保存备用。采用全自动发光分析 仪测定血清肿瘤标志物糖类抗原 19-9 ( CA19-9)、癌胚抗 原(CEA)、糖类抗原 125 ( CA125)水平。②血液采集和 血清制备方式同①，以流式细胞仪测定 CD3+、CD4+ 百分 比，并计算 CD4+/CD8+ 比值。③术后随访 2 年，统计两组患者的转移、复发率。④术后随访 2 年，记录两组患者 生存情况，绘制 Kaplan-Meier 生存曲线，比较两组患者 累计生存率。
1.4 统计学方法 应用 SPSS 22.0 统计学软件分析数据， 计量资料采用 S-W 法检验符合正态分布，组间采用 t 检 验;计数资料以 [例 (%)] 表示，采用χ2 检验;累积生存率 比较采用 Log-rank 检验。以 P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者血清肿瘤标志物水平比较 与治疗前 比，治疗后两组患者血清 CA19-9、CEA、CA125 水平均 降低，且研究组低于对照组，差异均有统计学意义(均 P<0.05)，见表 1.
2.2 两组患者免疫功能指标水平比较 与治疗前比，治 疗后两组患者 CD3+、CD4+ 百分比及 CD4+/CD8+ 比值均 降低，但研究组高于对照组，差异均有统计学意义(均P<0.05)，见表 2.
2.3 两组患者 2 年复发率及转移率比较 治疗后，两组 患者中复发者均为胰腺未切除干净者，其中研究组发生转 移 11 例(肝转移 5 例，肺转移 3 例，腹膜转移 2 例，其他 部位 1 例);对照组发生转移 20 例(肝转移 10 例，肺转 移 6 例，腹膜转移 2 例，肠系膜转移 2 例)，研究组患者的 复发率及转移率均低于对照组，差异均有统计学意义(均 P<0.05)，见表 3.
2.4 两组患者 2 年生存情况比较 研究组患者 2 年累 积生存率为 76 . 68% ，对照组患者 2 年累积生存率为 40.35%，研究组高于对照组，经用 Log-rank 检验，差异 有统计学意义(P<0.05)，见图 1.
3 讨论
胰腺癌是一种恶性程度很高的消化系统肿瘤，在常见 的恶性肿瘤中其生存率较低， 因此也被称为“癌中之王”。 进展期胰腺癌通常伴有严重的临床症状，给患者带来极大 的痛苦， 因此， 改善患者的生存质量、延长患者的生存周期 是临床治疗的共同目标。近年来， 免疫治疗成为继胰腺癌手 术、放化疗后的重要辅助手段，但研究发现，单独使用免 疫治疗对胰腺癌的预后改善效果不明显，将免疫治疗与其 他化疗方案等联合应用可产生较好的效果 [7]。目前， 已有多 种免疫抑制剂获批用于肿瘤的临床治疗，帕博利珠单抗是 PD-1 抑制剂的主要类型。正常生理状态下，T 细胞、 B 细 胞、单核细胞及髓系细胞表面的 PD-1 处于正常低表达， 在 T 细胞被激活后会产生多种细胞因子， 诱导肿瘤细胞过度表 达 PD-L1.淋巴细胞表面的 PD-1 与肿瘤细胞表面 PD-L1 融 合后，会引起肿瘤细胞的免疫逃逸，发生复发、转移等。 王芸等 [8] 探究了非小细胞肺癌患者应用帕博利珠单抗的效 果，结果表明帕博利珠单抗可以调节非小细胞肺癌患者T 淋 巴细胞亚群的变化，改善患者机体的免疫状态。
本研究结果显示， 治疗后研究组患者的血清CA19-9、 CEA、CA125 水平均低于对照组，CD3+ 、CD4+ 百分比及 CD4+/CD8+ 比值均高于对照组，提示帕博利珠单抗免疫治 疗联合化疗能够有效降低胰腺癌患者的肿瘤标志物水平， 并能够在一定程度上缓解机体的免疫抑制状态，对免疫功 能有一定的保护作用。帕博利珠单抗属于 PD- 1 抑制剂，会阻断 PD-L1 阳性表达的胰腺癌患者的 PD- 1 与 PD-L1 的 结合， 从而逆转其肿瘤免疫逃逸， 提高 T 细胞功能， 抑制 肿瘤生长，继而在一定程度保护免疫功能，降低肿瘤标志 物水平及复发和转移发生率 [9] 。本研究中，研究组患者 2 年内肿瘤转移及复发率低于对照组，2 年累积生存率显著 高于对照组，说明胰腺癌术后帕博利珠单抗免疫治疗联合 化疗可以增强机体抗肿瘤免疫反应，降低肿瘤的复发与转 移风险，提高患者的 2 年生存率，对患者预后发挥重要的 改善作用。另外，本研究结果提示胰腺癌患者应用帕博利 珠单抗免疫治疗效果显著， 可能因研究对象均为 MSI-H 患 者，而 MSI-H 对 PD- 1 较为敏感有关。周含煜等 [10] 研究表 明，PD- 1 抑制剂联合化疗在胰腺癌小样本临床研究中已显 示出初步的疗效，也提示了 PD- 1 抑制剂联合化疗治疗胰 腺癌的良好前景。
综上，胰腺癌术后采用帕博利珠单抗免疫治疗联合化 疗效果显著，可降低患者的肿瘤标志物水平，减轻对免疫 功能的影响，降低患者 2 年内复发、转移率，提升患者的 2 年生存率。但本研究中样本量相对有限，为进一步验证 研究结果，还需在临床工作中不断收集、分析数据，进行 更深入的研究。
参 考 文 献
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