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【摘要】 宫颈癌源于子宫颈上皮内病变，是女性最为常见的恶性肿瘤，晚期或复发转移性宫颈癌的预后较差，目前临床可用的治疗 方法很少。近年来， 免疫疗法为宫颈癌的治疗带来新希望， 通过对晚期、复发性、转移性宫颈癌进行程序性死亡蛋白 1 配体( PD-L1 )检测， 对 PD-L1 阳性的宫颈癌患者采用免疫检查点抑制剂治疗取得了较好的效果，且已经成为该类患者治疗的一线首选方案。本文就宫颈癌的 发病机制，免疫检查点的作用机制，免疫检查点抑制剂的临床应用及联合其他疗法的应用情况，以及治疗期间的不良反应等方面进行综述， 以期为宫颈癌的治疗提供参考。
【关键词】 宫颈癌,免疫检查点抑制剂,程序性死亡蛋白 1,程序性死亡蛋白1配体
宫颈癌是引起女性死亡的第二大癌症，对女性健康产 生极大的威胁。在大多数情况下，宫颈癌的发病由人乳头 瘤病毒(HPV)感染引起，通过宫颈癌的筛查和 HPV 接 种计划，宫颈癌的发病率和死亡率显著降低 [1] 。早期宫 颈癌可以通过以手术为主的综合治疗获得较好的治疗效 果，局部晚期患者可以选择同步放化疗，但是复发性和转 移性宫颈癌女性的预后仍然较差，联合化疗和贝伐单抗治 疗的总生存时间相对较短 [2] ，因此需要有效的新疗法来延 长复发性、持续性或晚期宫颈癌患者的总生存时间。近 年来，程序性死亡蛋白 1 ( PD- 1 )/ 程序性死亡蛋白 1 配体 ( PD-L1 )、细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 -4 ( CTLA-4)等 免疫检查点蛋白的发现，使癌症免疫治疗在全球取得了重 大突破 [3] 。因此，本文就宫颈癌的发病机制、免疫检查点 的作用机制、免疫检查点抑制剂的临床应用及联合其他疗 法的应用情况，以及治疗期间的不良反应等方面进行综 述，以期为宫颈癌的治疗提供参考。
1 宫颈癌发病机制
宫颈癌的发生、发展与 HPV 持续感染和免疫逃逸有 关。 HPV 感染后， HPV 基因整合插入宿主细胞 DNA，引 起细胞特定基因功能的丧失或下调，是 HPV 导致宫颈癌 发生的主要机制。高危 HPV ( 16 、18)编码两种癌蛋白 E6 和 E7.而这两种蛋白是高危 HPV 的主要转化蛋白， 可使肿瘤抑制基因 p53 和视网膜母细胞瘤蛋白(pRb) 失 活，刺激细胞增殖，使正常细胞周期检查点紊乱，抑制 细胞凋亡， 导致细胞永生化和宫颈癌的发生 [4]。自然杀伤 ( NK)可以通过不同的方式被激活并消除靶细胞，研究 表明， HPV16 阳性宫颈癌患者较 HPV18 阳性患者 NK 细 胞含量高， 但这些NK 细胞却具有较低的细胞毒性能力， 表明 HPV 可调节宫颈组织中的 NK 细胞含量，且 NK 细胞可能参与宫颈癌发展过程中的免疫逃逸;另一方面， E6/E7 与白细胞介素 - 18 ( IL- 18)受体结合减少 γ- 干扰素 ( IFN-γ) 产生， 影响 NK 细胞和其他免疫细胞 [ 如 CD8+T 淋巴细胞、自然杀伤性 T 淋巴细胞(NKT)及辅助性 T 淋巴细胞 1 ( Th1 ) ] 的激活， 同时， 肿瘤细胞可以分泌调 节性细胞因子，如转化生长因子 β ( TGF- β)和白细胞介 素 - 10 ( IL- 10)，从而抑制 NK 细胞的活化 [5]。
2 免疫检查点的作用机制
宫颈癌细胞通过多种机制逃避免疫监视，包括诱导免 疫耐受、肿瘤微环境的变化及 PD-L1 的表达，因此，免 疫系统对病毒与肿瘤抗原的识别至关重要。免疫检查点主 要包括 CTLA-4、PD- 1 及 PD-L1.参与免疫反应的 T 淋巴 细胞活化后， 其表面的免疫检查点表达上调， 对免疫反应产生抑制作用，以保证对健康组织的损伤最小。CTLA-4 是一种由活化的T 淋巴细胞表达的受体， 与白细胞分化抗 原 28 ( CD28) 共享配体， 但其具有更高的亲和力， 可使 免疫反应失活， 阻断 PD- 1/PD-L1 途径， 在免疫应答的效 应阶段起主要作用 [6] 。PD- 1 是一种共抑制性细胞表面受 体，主要在 B 淋巴细胞和 T 淋巴细胞中表达，当其结合 配体 PD-L1 和由肿瘤细胞与抗原呈递细胞(APC)表达 的程序性细胞死亡受体配体 2 ( PI-L2) ，可抑制 T 淋巴 细胞介导的免疫反应， 促凋亡信号通路被激活 [7]。在健康 个体中，PD- 1 途径调节抗原介导的炎症反应，从而防止 自身免疫疾病的发展。但在癌症组织中，PD- 1/PD-L1 的 结合导致许多免疫细胞失活，包括 CD8+T 淋巴细胞。由 于 CD8+T 淋巴细胞在消除癌细胞方面起着至关重要的作 用， 因此其受到抑制后会干扰肿瘤细胞的消除， 发生免疫 逃逸 [8]。
3 免疫检查点抑制剂治疗宫颈癌的临床研究
3.1 PD- 1/PD-L1 抑制剂单一疗法 PD - 1 抑制剂包括 卡瑞利珠单抗、帕博丽珠单抗、纳武利尤单抗、西米 普利单抗，主要用于肺癌、尿路上皮癌、默克尔细胞 癌的临床治疗。帕博丽珠单抗是一种免疫球蛋白 G4 (IgG4)抗 PD- 1 的单克隆抗体，一项关于帕博丽珠单抗 用于晚期宫颈癌的安全性和有效性研究中，24 例患者均 为局部晚期或转移性宫颈癌患者，应用帕博丽珠单抗 10 mg/kg 体质量，每 2 周 1 次，持续 2 年，中位随访时间 为 11 个月( 1 .3~32 .2 个月)，总有效率为 17% ( 95%CI： 5%~37% ); 5 例患者发生了 3 级不良事件，未观察到 4、5 级不良事件的发生 [9] 。在 KEYNOTE- 158 Ⅱ期的研 究中，评价了帕博丽珠单抗在 98 例复发转移性宫颈癌 患者中的抗肿瘤活性和安全性，中位随访时间为 10.2 个月( 0 . 6~22 . 7 个月)，客观缓解率( ORR)为 12 .2% ( 95% CI ：6 . 5%~20 .4% )，3 例完全缓解和 9 例部分缓 解; 12 .2% 的患者出现与治疗相关的 3 级或以上毒性反 应，结果提示帕博丽珠单抗在单药治疗复发、转移性宫 颈癌中表现出持久的抗肿瘤活性和可控的安全性 [10] 。与 帕博丽珠单抗相似，纳武利尤单抗是一种人源化 IgG4 抗 PD- 1 的单克隆抗体。CHECKMATE-358 旨在研究纳武 利尤单抗在 HPV 阳性宫颈癌中的作用，治疗总有效率 ( ORR)为 26.3%，5 名患者中有 3 名患者完全缓解，平均 无进展生存期(PFS)为 5.1 个月，总生存时间(OS)为 21.9 个月，据报道，3 例患者的毒性等级为 3~4 级，没有 与治疗相关的死亡报告 [11]。GOG-3016 是一项开放、多中 心的随机Ⅲ期试验，招募了 608 名一线含铂药物化疗后 进展的宫颈癌患者，按照随机( 1 ∶ 1 )分配，试验组患 者接受西米普利单抗，每 3 周 350 mg，对照组患者根据 研究选择单药化疗，结果显示，应用西米普利单抗治疗 的患者 PFS 长于单药化疗的患者，ORR 为 16 .4%，高于 对照组的 6 .3%，其中 45% 的患者发生 3 级及以上的不 良反应，低于对照组的 53.4%[12]。
3.2 CTLA-4 抑制剂 肿瘤细胞常过度表达免疫检查点 信号，抑制机体免疫系统及其效应因子作用，免疫检查 点通路被利用，进一步放大抑制性信号，T 淋巴细胞功能 受到抑制，导致肿瘤发生免疫逃逸 [13] 。在宫颈癌恶性肿 瘤中， CTLA-4 主要通过与 CD-28 竞争性结合 CD-80 和 CD-86.抑制 CD-28 将活化信号传递给 T 淋巴细胞，导 致 T 淋巴细胞不能彻底活化，因此采用 CTLA -4 抑制 剂可有效避免发生肿瘤免疫逃逸，发挥抗癌效应。伊匹 单抗是一种完全人源化抗 CTLA-4 的单克隆抗体，可诱 导中枢和效应记忆 T 淋巴细胞的扩增，抑制 CTLA-4 表 达，帮助患者对抗宫颈癌。LHEURRUX 等 [14] 研究报道 中评估了伊匹单抗单一用于复发性子宫颈癌中的疗效， 结果显示，34 例患者中仅 1 例患者病情部分缓解，10 例 患者病情稳定，中位 PFS、OS 分别仅为 2.5、8.5 个月，不 良反应为腹泻和胃肠炎，表明单一伊匹单抗治疗宫颈癌 具有良好的安全性，但抗肿瘤效果并不显著，因此仍 需继续寻求新的治疗策略发挥其在宫颈癌中的抗肿瘤 活性。
4 免疫检查点抑制剂联合其他疗法
尽管 PD- 1/PD-L1 抑制剂在晚期和复发性子宫颈癌中 具有积极疗效和可接受毒性反应，但单一的免疫检查点抑 制剂的临床疗效并不理想，目前一些临床试验正在探索新 策略， 比如通过与细胞毒性化疗和(或)放疗的组合来提 高免疫治疗的效果。
4.1 免疫检查点抑制剂联合放疗 免疫检查点抑制剂和 放射治疗在理论上是有吸引力的，放疗以多种途径影响 肿瘤微环境，可以调节宿主的免疫系统，免疫系统在放 疗后肿瘤死亡过程中起作用 [15] 。将辐射效应与免疫治疗 结合起来，可以改善局部肿瘤控制，并且目前临床研究 数据并未表明两者联合会导致不良反应 [16]。
4.2 免疫检查点抑制剂联合化疗 化疗是宫颈癌的主要 治疗方式，但其不良反应与耐药性极大地影响了患者的 生活质量和预后。免疫检查点抑制剂与化疗结合的方法 可提高化疗的效果，改善免疫抑制，进一步产生抗肿瘤 的作用 [17] 。研究发现，细胞免疫检查点联合化疗药物能 够促进免疫细胞的激活，从而进一步增强免疫检查点抑 制剂的抗肿瘤作用 [18]。2019 年 12 月， PD- 1 单抗药物替 雷利珠单抗注射液在国内获批上市，李明等 [19] 研究报道中，对比单纯化疗和替雷利珠单抗联合化疗治疗三阴性 乳腺癌的临床效果， 结果显示，对于局部晚期 / 晚期三 阴性乳腺癌患者，替雷利珠单抗联合化疗可在有效控制 疾病进展同时降低肿瘤标志物水平，但目前临床中关于 免疫检查点抑制剂联合化疗在宫颈癌中的研究报道较少， 需进一步深入研究。
4.3 免疫检查点抑制剂联合放化疗 GOG-9929 Ⅰ期临床 试验结果显示，在新诊断淋巴结阳性宫颈癌患者接受放化 疗后 2~6 周开始使用伊匹单抗，剂量分别为 3 mg/kg 体质量 和 10 mg/kg 体质量，共治疗 4 个周期，结果表明，耐受剂 量最大为 10 mg/kg 体质量，毒性是可控的 [20] ，提示在患有 局部晚期宫颈癌患者接受放化疗后，伊匹单抗诱导了中枢 和效应 T 细胞群的扩增。
4.4 PD- 1/CTLA-4 检查点抑制剂组合 两种免疫检查 点抑制剂联合使用时，可强化抗肿瘤免疫应答。一项 开放标签的Ⅱ期临床试验中，研究了经铂类药物治疗 后复发、转移宫颈癌患者采用 PD- 1 抑制剂巴替利单抗 和 CTLA-4 抑制剂泽氟利单抗治疗的效果，研究共纳入155 名患者，使用两种免疫抑制剂联合治疗，经过 12 个 月随访后，患者 ORR 为 25 .6%，10 例完全缓解，22 例部 分缓解。PD- 1 表达阳性患者的 ORR 为 32.8%，PD- 1 表达 阴性患者的 ORR 为 9 . 1%，患者疾病总体疾病控制率为 52%[21]。
4.5 免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药物 一项多 中心、开放的Ⅱ期试验中，评估了 PD- 1 抑制剂卡瑞利 株单抗联合阿帕替尼在晚期宫颈癌中的持久反应活性 和安全性， 45 名患者接受了治疗，试验方案是卡瑞利株单抗 200 mg，每 2 周 1 次，阿帕替尼 250 mg，口服 1 次 /d ，4 周为 1 个周期，卡瑞利珠单抗最长使用 24 个 月，中位随访时间为 11.3 个月，25 名( 55 .6%)患者得 到了客观缓解，其中 2 名患者完全缓解，23 名患者部分 缓解;中位 PFS 为 8.8 个月，6 个月的 PFS 为 57.0% ;32 例患者发生了与治疗相关的 3 级或 4 级不良事件，最常 见的是高血压、贫血及疲劳，没有与治疗有关的死亡 病例 [22]。
5 免疫检查点抑制剂治疗的相关不良事件
免疫检查点抑制剂治疗的最常见的不良事件包括结 肠炎、肺炎、皮炎及甲状腺功能减退或亢进，较少发生的 不良事件包括肾炎、肝炎、胰腺炎及肌炎，罕见事件包 括心肌炎和垂体炎 [23] 。由于免疫检查点抑制剂独特的作 用机制，免疫介导的不良事件可发生在任何器官系统， 但目前的研究数据没有显示免疫介导的不良事件的风险 增加。
6 小结与展望
在晚期、复发或转移性宫颈癌中，多项临床试验表明 其具有显著的疗效与可控的安全性。寻找一个安全有效、 精准个体化的疗法是研究的主要方向，临床需进行更多的 前瞻性研究，来确定免疫治疗、化疗及放疗的最佳整合方 案，同时需进一步研究肿瘤免疫微环境和免疫相关基因的 多态性。
参 考 文 献
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