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【摘要】目的 探讨乳腺癌组织中葡萄糖转运蛋白 - 1 ( GLUT- 1 ) 、磷酸酶张力蛋白同源物( PTEN ) 、人类表皮生长因子受体 -2 ( HER-2 ) 、增殖细胞核抗原( PCNA ) 蛋白的表达情况， 并分析其与乳腺癌患者临床病理特征及预后的关系， 为临床诊治该疾病提供依 据。 方法 回顾性分析徐州市中心医院 2012 年 1 月至 2017 年 1 月收治的 80 例乳腺癌患者的临床资料， 应用免疫组化法检测手术切除的 肿瘤组织和癌旁正常组织中 GLUT- 1 、PTEN 、HER-2 、PCNA 蛋白表达情况。比较乳腺癌组织与癌旁正常组织 GLUT- 1 、PTEN 、HER-2、 PCNA 蛋白表达情况; 不同临床病理特征的乳腺癌患者乳腺癌组织 GLUT- 1、PTEN、HER-2、PCNA 蛋白表达情况; 依据 5 年的随访结果 将患者分为生存组( 59 例)、死亡组( 21 例)， 分析不同预后患者乳腺癌组织 GLUT- 1、PTEN、HER-2、PCNA 蛋白表达情况。 结果 与 癌旁正常组织相比，乳腺癌组织中 GLUT- 1 、HER-2 、PCNA 蛋白阳性表达率显著升高， PTEN 蛋白表达阳性率显著降低(均 P<0.05 ); 临床分期为Ⅲ ~ Ⅳ期、淋巴结转移的乳腺癌患者乳腺癌组织中 GLUT- 1 、HER-2 、PCNA 蛋白表达阳性率显著高于临床分期为Ⅰ ~ Ⅱ期、 淋巴结未转移者， PTEN 蛋白表达阳性率显著低于临床分期为Ⅰ ~ Ⅱ期、淋巴结未转移者; 死亡组乳腺癌组织中 GLUT- 1 、HER-2 、PCNA 蛋白阳性表达率显著高于生存组， PTEN 蛋白阳性表达率显著低于生存组(均 P<0.05 )。不同年龄、肿瘤直径的乳腺癌患者乳腺癌组织中 GLUT- 1 、PTEN 、HER-2 、PCNA 蛋白表达阳性率经比较，差异均无统计学意义(均 P>0.05 )。 结论 乳腺癌组织中 GLUT- 1 、HER-2 、 PCNA 蛋白呈现高表达， PTEN 蛋白呈现低表达， 并与其临床分期、淋巴结转移及预后情况关系密切， 进行乳腺癌组织 GLUT- 1、PTEN 、 HER-2 、PCNA 蛋白表达的检测能够为乳腺癌的诊断与预后评估提供参考。
【关键词】 乳腺癌,葡萄糖转运蛋白 - 1 ,磷酸酶张力蛋白同源物,人类表皮生长因子受体 -2 ,增殖细胞核抗原
Expression of relevant proteins in breast cancer and their relationship with clinicopathological characteristics and prognosis
NI Jian, ZHANG Yunxiao, LIU Hui, BAO Shuyou*
(Department of Pathology, Xuzhou Central Hospital, Xuzhou, Jiangsu 221009. China)
【 Abstract 】Objective To investigate the expression of glucose transporter- 1 (GLUT- 1), phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten (PTEN), human epidermal growth factor receptor-2 (HER-2) and proliferating cell nuclear antigen (PCNA) in breast cancer, and analyze its relationship with clinicopathological characteristics and prognosis of breast cancer patients, so as to provide basis for clinical diagnosis and treatment of the disease. Methods The clinical data of 80 patients with breast cancer admitted to Xuzhou Central Hospital from January 2012 to January 2017 were retrospectively analyzed, and the expression of GLUT- 1. PTEN, HER-2 and PCNA proteins in tumor tissues and normal tissues adjacent to cancer were detected by immunohistochemical method. The expression of GLUT- 1. PTEN, HER-2. PCNA protein in breast cancer tissues and normal tissues adjacent to cancer, and the expression of GLUT- 1. PTEN, HER-2. PCNA protein in breast cancer tissues of patient with different clinicopathological characteristics were compared; the patients were divided into survival group (59 cases) and death group (21 cases) according to the 5-year follow-up results, the expression of GLUT- 1. PTEN, HER-2 and PCNA proteins in breast cancer tissues of patients with different prognosis were analyzed. Results Compared with normal tissues adjacent to cancer, the positive rates of GLUT- 1. HER-2 and PCNA protein expression in breast cancer tissues were significantly higher, and the positive rates of PTEN protein expression were significantly lower (all P<0.05); the positive rates of GLUT- 1. HER-2 and PCNA protein expression in breast cancer tissue of patients with clinical stage Ⅲ ~ Ⅳ and lymph node metastasis were significantly higher than those of patients with clinical stage Ⅰ ~ Ⅱ and without lymph node metastasis, the positive rate of PTEN protein expression was significantly lower than that of patients in clinical stage Ⅰ ~ Ⅱ and without lymph node metastasis; the positive rates of GLUT- 1. HER-2 and PCNA protein expression in breast cancer tissue of death group were significantly higher than those of survival group, and the positive rate of PTEN protein expression was significantly lower than that of survival group (all P<0.05); the positive rates of GLUT- 1. PTEN, HER-2 and PCNA protein expression in breast cancer tissues of patients of different ages and tumor diameters were not statistically significant (all P>0.05). Conclusion The expression of GLUT- 1. HER-2. PCNA protein in breast cancer tissue are high, and PTEN protein is low, which are closely related to its clinical stage, lymph node metastasis and prognosis. Detection of GLUT- 1. PTEN, HER-2. PCNA protein expression in breast cancer tissue can provide reference for diagnosis and prognosis evaluation of breast cancer.
【Keywords】Breast cancer; Glucose transporter- 1; Phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten; Human epidermal growth factor receptor-2; Proliferating cell nuclear antigen
乳腺癌是一种危害女性健康的恶性肿瘤，是由于乳 腺导管上皮细胞在各种致癌因素的作用下丧失正常特性而 异常增生，最终导致超过机体自我修复的限度而产生的癌 变 [1] 。临床上针对乳腺癌的治疗主要采取手术、放射、药 物等方法，但肿瘤的转移和复发风险较大，肿瘤新生血管 可为肿瘤组织供氧供能，并为癌细胞的转移提供通道，而 新生血管的生成与葡萄糖转运蛋白 - 1 ( GLUT- 1 )、人类表 皮生长因子受体 2 ( HER-2)等的基因转录有关，因此需 进一步对相关蛋白的表达进行研究，为乳腺癌的诊断和预 后提供参考 [2]。GLUT- 1 是糖类转运蛋白质，主要为乳腺 肿瘤细胞提供葡萄糖，其异常高表达与乳腺肿瘤严重程度 密切相关 [3] ;磷酸酶张力蛋白同源物( PTEN)是抑癌基 因，PTEN 阳性蛋白高表达预示乳腺癌病情较轻、预后良 好，其水平高低在乳腺癌治疗与复发过程中有重要参考价 值 [4] ;人类表皮生长因子受体 2 ( HER-2)异常活化后会 导致细胞增殖与癌变，可提示乳腺癌的严重程度 [5] ;增殖 细胞核抗原(PCNA)仅在增殖期细胞中合成、表达，是 乳腺肿瘤细胞增殖活性的标记物，以上相关指标的检测对 乳腺癌的临床诊断、发展及预后均有重要作用 [6] 。本研究 旨在分析乳腺癌组织中 GLUT- 1、PTEN、HER-2、PCNA 蛋 白表达与临床病理特征及预后的关系，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 回顾性分析徐州市中心医院 2012 年 1 月 至 2017 年 1 月收治的 80 例乳腺癌患者的临床资料，患 者年龄 33~71 岁，平均( 55.39±2.46 )岁;肿瘤直径 1~5 cm ，平均( 1.56±0.34 ) cm ;临床分期 [7]：Ⅰ ~ Ⅱ期42 例，Ⅲ~ Ⅳ期 38例;淋巴结转移 32 例，未转移 48 例。 诊断标准：参照《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范 ( 2011 版)》[8] 中的相关诊断标准。纳入标准：符合上述诊 断标准且经病理组织活检确诊者;未接受放化疗等抗癌治 疗者;行乳腺癌根治手术者;临床资料完整者等。排除标 准：有严重免疫缺陷者;有其他恶性肿瘤者;重要脏器功 能衰竭者等。本研究经院内医学伦理委员会批准。
1.2 研究方法 取所有患者经过手术切除的乳腺癌组织 和癌旁正常组织(距离肿瘤 >5 cm )，使用 10% 中性福尔 马林固定后，使用石蜡包埋，并制成 4 μm 厚石蜡组织切 片，应用免疫组化法检测标本中 GLUT- 1、PTEN、HER-2、 PCNA 蛋白表达情况。具体操作如下：切片经烤片、脱 蜡、水化后，柠檬酸盐缓冲液抗原修复，按照 SP 试剂 盒进行固定、血清封闭、孵育、洗涤及二氨基联苯胺 ( DAB)显色等操作，将磷酸盐缓冲液代替一抗作为阴性 对照，双盲法观察切片。阳性判定标准：高倍镜下任意观 察 5 个视野，每个视野细胞需不小于 200 个，对染色强度 和阳性细胞率进行评价。染色程度按无色、淡黄色、棕 黄色、棕褐色分别记为 0、1、2、3 分;阳性细胞率按无阳 性细胞、 ≤ 25%、26%~50%、51%~75%、>75% 分别记为 0、1、2、3、4 分，两项分值相加 4~7 分则为阳性，0~3 分则为 阴性 [9]。
1.3 观察指标 ①比较乳腺癌组织与癌旁正常组织中 GLUT- 1、PTEN、HER-2、PCNA 蛋白阳性表达情况。② 分析不同临床病理特征的乳腺癌患者乳腺癌组织中 GLUT- 1、PTEN、HER-2、PCNA 蛋白表达情况。具体包括： 年龄、肿瘤直径、临床分期、淋巴结是否转移。③分析乳 腺癌患者乳腺癌组织中 GLUT- 1、PTEN、HER-2、PCNA 蛋 白表达和预后的关系。随访 5 年，根据随访结果分为生存 组(59 例)、死亡组( 21 例)，对比分析生存组与死亡组 患者上述蛋白阳性表达情况。
1.4 统计学方法 应用 SPSS 22.0 统计学软件分析数据， 计数资料以 [ 例 (%)] 表示，采用 χ2 检验。以P<0.05 为差 异有统计学意义。
2 结果
2.1 乳腺癌与癌旁正常组织中 GLUT-1、PTEN、HER-2、 PCNA 蛋白阳性表达情况比较 与癌旁正常组织相比， 乳腺癌组织中 GLUT- 1、HER-2、PCNA 蛋白阳性表达率显 著升高，PTEN 蛋白阳性表达率显著降低，差异均有统计 学意义(均 P<0.05)，见表 1.
2.2 不同临床病理特征的乳腺癌患者乳腺癌组织中 GLUT-1、 PTEN、HER-2、PCNA 蛋白表达情况 临床分期为Ⅲ ~ Ⅳ 期、淋巴结转移的乳腺癌患者乳腺癌组织中 GLUT- 1、 HER-2、PCNA 蛋白表达阳性率显著高于临床分期为Ⅰ~ Ⅱ 期、淋巴结未转移者，PTEN 蛋白表达阳性率显著低于临 床分期为Ⅰ ~ Ⅱ期、淋巴结未转移者，差异均有统计学意 义(均 P<0.05 ); 不同年龄、肿瘤直径的乳腺癌患者乳腺 癌组织中 GLUT- 1、PTEN、HER-2、PCNA 蛋白表达阳性率 经比较，差异均无统计学意义(均 P>0.05)，见表 2.
2.3 乳腺癌患者乳腺癌组织中 GLUT-1、PTEN、HER-2、 PCNA 蛋白表达和预后的关系 死亡组乳腺癌组织中GLUT- 1、HER-2、PCNA 蛋白阳性表达率显著高于生存组， PTEN 蛋白阳性表达率显著低于生存组，差异均有统计学 意义(均 P<0.05)，见表 3.
3 讨论
乳腺癌属于高度异质性癌症，受初潮早、绝经晚、 精神抑郁等因素的影响，其临床表现为乳房肿块、淋巴结 肿大、乳房疼痛等，不同患者的免疫表型、组织形态、 治疗效果及预后均存在较大差异，因此对相关基因进行 检测，通过对靶向基因治疗，对改善患者预后情况尤为 重要 [10]。
GLUT- 1 是人体细胞膜上的葡萄糖转运蛋白，与糖尿 病、癌症等疾病关系密切，机体出现乳腺肿瘤时，体内的 GLUT- 1 表达会出现异常，肿瘤恶化程度越高，增殖速度 越快， 则 GLUT- 1 表达量越高 [11] 。HER-2 是原癌基因， 会 导致细胞恶变，增加癌症病变程度，增强肿瘤细胞侵袭能 力，对淋巴结转移起到促进作用 [12]。PCNA 是一种核蛋白， 指的是细胞 DNA 合成期 DNA 多聚酶 δ 的辅助蛋白， 其可 参与细胞增殖过程的 DNA 复制，反映细胞的增殖活性， PCNA 蛋白阳性表达率越高表示肿瘤细胞增殖越活跃，肿 瘤恶性程度越高 [13] 。PTEN 是磷酸酶活性抑癌基因，可以 对细胞周期、细胞迁移起到调节控制作用，从而达到抑制 恶性肿瘤细胞生长的目的，PTEN 蛋白阳性表达程度与组 织恶性病变程度呈负相关， 研究显示， 乳腺癌组织中PTEN 蛋白阳性表达水平低于正常组织，因此常将其作为乳腺癌 检测分子标记物 [14- 15] 。本研究结果显示，与癌旁正常组织 相比， 乳腺癌组织 GLUT- 1、HER-2、PCNA 蛋白阳性表达 率显著升高，PTEN 蛋白阳性表达率显著降低，表明在乳 腺癌组织中 GLUT- 1、HER-2、PCNA 蛋白呈高表达状态， PTEN 蛋白呈低表达状态。
肿瘤内部缺氧时，GLUT- 1 表达会促进肿瘤细胞的糖 代谢，与肿瘤的增殖速度、临床分期及低生存率相关，乳 腺癌患者肿瘤细胞增殖速度远超出正常细胞，会造成细 胞缺氧，葡萄糖代谢水平加快，GLUT- 1 表现出异常升高 的情况，检测 GLUT- 1 表达水平可对乳腺癌的预后进行判 断 [16] 。HER-2 蛋白阳性表达越高，乳腺癌患者肿瘤转移 风险越大， 对患者预后造成不利影响 [17];PCNA 蛋白阳性 表达和乳腺癌病理分级呈正相关，与预后呈负相关 [18]; GLUT- 1、HER-2、PCNA 蛋白的高表达使肿瘤细胞的增殖 和生长加快，更有利于肿瘤的浸润和转移，因此在临床分 期越晚或淋巴结发生转移的患者中，其阳性表达率越高。 本研究中，临床分期为Ⅲ ~ Ⅳ期、淋巴结转移的乳腺癌患 者乳腺癌组织 GLUT- 1、HER-2、PCNA 蛋白表达阳性率显 著高于临床分期为Ⅰ~ Ⅱ期、淋巴结未转移者， PTEN 蛋白 表达阳性率显著低于临床分期为Ⅰ~ Ⅱ期、淋巴结未转移 者，表明 GLUT- 1、HER-2、PCNA、PTEN 蛋白表达情况 可以作为乳腺癌患者临床分期及淋巴结转移的预测、评估 指标。
管洁等[19] 对乳腺癌中GLUT- 1、p53 蛋白表达水平的研 究中，乳腺癌患者 GLUT- 1 蛋白阳性表达者术后 1 年生存 率为 70.73%，蛋白表达阴性者术后 1 年生存率为 95.65%， 阳性者生存率显著低于阴性者;贾晓锋等 [20] 对乳腺癌中 PTEN 蛋白表达的研究中，得出PTEN 蛋白阳性表达组患 者 5 年生存率为 78.3%，与阴性表达组的 57.6% 比较，生 存率显著升高。本研究中，死亡组乳腺癌组织 GLUT- 1、 HER-2、PCNA 蛋白阳性表达率显著高于生存组，PTEN 蛋白阳性表达率显著低于生存组，进一步表明 GLUT- 1、 HER-2、PCNA、PTEN 蛋白阳性表达情况和乳腺癌患者的 生存率有一定的相关性，能够一定程度上预测乳腺癌患者 的预后情况。
综上， 乳腺癌组织中 GLUT- 1、HER-2、PCNA 蛋白呈 现高表达，PTEN 蛋白呈现低表达，并与其临床分期、淋 巴结转移及预后情况关系密切， 进行乳腺癌组织 GLUT- 1、 PTEN、HER-2、PCNA 蛋白表达的检测能够为乳腺癌的诊 断与预后评估提供参考，建议临床进一步研究。
参 考 文 献
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