SCI论文（www.lunwensci.com）
【摘要】目的：观察贝伐珠单抗联合卡培他滨维持治疗老年晚期转移性结直肠癌(mCRC)患者的效果。方法：选取2017年11月至2019年11月该院收治的94例老年晚期mCRC患者进行前瞻性研究，按照随机数字表法分为观察组与对照组各47例。两组均给予XELOX方案进行一线化疗，在此基础上，对照组给予卡培他滨维持治疗，观察组在对照组基础上联合贝伐珠单抗注射液维持治疗，比较两组疾病控制率(DCR)、不良反应发生率、血清肿瘤标志物[癌胚抗原(CEA)、糖类抗原199(CA199)、糖类抗原242(CA242)]水平和无疾病进展生存期(PFS)。结果：维持治疗9周后，观察组血清CEA、CA199、CA242水平均低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)；观察组PFS为(9.12±0.90)个月，长于对照组的(6.49±0.64)个月，差异有统计学意义(P＜0.05)；维持治疗9周后，两组DCR比较，差异无统计学意义(P＞0.05)；两组维持治疗期间不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。结论：在XELOX一线化疗基础上，采用贝伐珠单抗联合卡培他滨维持治疗老年晚期mCRC患者可降低血清肿瘤标志物水平，延长PFS，效果优于单纯卡培他滨维持治疗。
【关键词】贝伐珠单抗；卡培他滨；维持治疗；XELOX方案；转移性结直肠癌；肿瘤标志物；无疾病进展生存期
Effects of Bevacizumab combined with Capecitabine maintenance therapy in elderly patients with advanced metastatic colorectal cancer
WANG Guiying
(1st Oncology Department of Jiamusi City Cancer Hospital,Jiamusi 154007 Heilongjiang,China)
【Abstract】Objective:To observe effects of Bevacizumab combined with Capecitabine maintenance therapy in elderly patients with advanced metastatic colorectal cancer(mCRC).Methods:A prospective study was conducted on 94 elderly patients with advanced mCRC admitted to the hospital from November 2017 to November 2019.They were divided into observation group and control group according to the random number table method,47 cases in each.Both groups were given XELOX regimen forfirst-line chemotherapy.On this basis,the control group was given Capecitabine maintenance therapy,while the observation group was combined with Bevacizumab injection maintenance therapy on the basis of that of the control group.The disease control rate(DCR),the incidence of adverse reactions,the serum tumor marker levels[carcinoembryonic antigen(CEA),carbohydrate antigen 199(CA199),carbohydrate antigen 242(CA242)],and the progression-free survival(PFS)were compared between the two groups.Results:After 9 weeks of maintenance treatment,the levels of serum CEA,CA199 and CA242 in the observation group were lower than those in the control group,and the differences were statistically significant(P<0.05).The PFS of the observation group was(9.12±0.90)months,which was longer than(6.49±0.64)months of the control group,and the difference was statistically significant(P<0.05).After 9 weeks of maintenance treatment,there was no significant difference in DCR between the two groups(P>0.05).There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups during the maintenance treatment(P>0.05).Conclusions:On the basis of XELOXfirst-line chemotherapy,Bevacizumab combined with Capecitabine maintenance therapy can reduce the serum tumor marker levels and prolong PFS in the elderly patients with advanced mCRC.Moreover,it is superior to single Capecitabine maintenance therapy.
【Keywords】Bevacizumab;Capecitabine;Maintenance treatment;XELOX scheme;Metastatic colorectal cancer;Tumor marker;Progression-free survival
结直肠癌(CRC)为常见的消化道恶性肿瘤[1]，早期缺乏特异性表现，确诊时多数已出现转移，错失手术治疗时机，临床主要通过高强度化疗，以降低晚期转移性结直肠癌(mCRC)患者的肿瘤负荷。卡培他滨+奥沙利铂(XELOX)方案是目前mCRC的一线化疗方案，但在一线化疗获益后需选择低强度、低毒性的药物进行维持治疗[2]。卡培他滨为氟尿嘧啶(FU)类似物，能对肿瘤细胞发挥细胞毒作用，但卡培他滨单药维持治疗无法使总生存期(OS)获益[3-4]。贝伐珠单抗为单克隆抗体，具有抑制血管内皮生长因子的作用[5]。本文观察贝伐珠单抗联合卡培他滨维持治疗老年晚期mCRC患者的效果。
1资料与方法
1.1一般资料选取2017年11月至2019年11月本院收治的94例老年晚期mCRC患者进行前瞻性研究。纳入标准：符合mCRC诊断标准[6]，经肠镜及病理活检确诊为mCRC，转移灶不能手术切除，且远处转移局限于单个器官或部位；东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分为0~2分；骨髓功能达标；预计生存期>3个月；完成4个XELOX方案化疗后取得疾病稳定(SD)及以上。排除标准：合并其他恶性肿瘤、活动性感染、严重内分泌疾病；出现肠梗阻、大量腹水。患者及家属对本研究内容了解且自愿签署知情同意书，研究经本院伦理委员会审批通过。按照随机数字表法分为观察组与对照组各47例。观察组男23例，女24例；年龄60~83岁，平均(72.25±6.41)岁；原发灶部位：左半结直肠31例，右半结肠16例；转移部位：肝19例，骨12例，肺11例，腹腔5例。对照组男22例，女25例；年龄60~82岁，平均(72.19±6.37)岁；原发灶部位：左半结直肠30例，右半结肠17例；转移部位：肝18例，骨13例，肺10例，腹腔6例。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，有可比性。
1.2方法两组均给予XELOX方案进行一线化疗。注射用奥沙利铂(海南锦瑞制药有限公司，国药准字H20143024，100 mg)130 mg/m，静脉输注22 h，周期第1天用；卡培他滨片(齐鲁制药有限公司；国药准字H20143365；0.15 g)1000 mg/m2，2次/d，口服，周期第1~14天用，停药7 d，21 d为1个化疗周期，连续治疗4个周期。在一线化疗取得SD及以上基础上，对照组给予卡培他滨维持治疗，1000 mg/m，2次/d，口服，周期第1~14天用，停2药7 d，21 d为1个周期。观察组在对照组基础上联合贝伐珠单抗注射液[东曜药业有限公司，国药准字S20210049，100 mg(4 mL)/瓶]7.50 mg/kg，静滴60~90 min，周期第1天用，21 d为1个周期。两组均维持治疗至疾病进展或不良反应无法耐受。
1.3观察指标(1)比较两组近期疗效，维持治疗9周后评价。完全缓解(CR)：靶病灶消失且转移病灶直径＜10 mm，至少维持4周；部分缓解(PR)：靶病灶直径缩小≥30％，至少维持4周；SD：靶病灶半径缩小＜30％或增大＜20％；疾病进展(PD)：靶病灶半径增大≥20％。疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)例数/总例数×100%。(2)比较两组维持治疗期间不良反应发生率。(3)比较两组维持治疗前后血清肿瘤标志物水平。治疗前及维持治疗9周后，采用免疫发光法检测血清癌胚抗原(CEA)、糖类抗原199(CA199)、糖类抗原242(CA242)水平。(4)比较两组远期疗效。采用电话随访与门诊复查方式，统计无疾病进展生存期(PFS，维持治疗开始至肿瘤进展或死亡的时间)。
1.4统计学方法应用SPSS 25.0软件进行统计学分析，计量资料以(±s)表示，采用t检验，计数资料以率(%)表示，采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1两组近期疗效比较维持治疗9周后，观察组DCR为59.57％，对照组DCR为55.32％，两组DCR比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。
2.2两组维持治疗期间不良反应发生率比较两组维持治疗期间不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。见表2。
2.3两组治疗前后血清肿瘤标志物水平比较维持治疗前，两组血清CEA、CA199、CA242水平比较，差异无统计学意义(P＞0.05)；维持治疗9周后，两组血清CEA、CA199、CA242水平均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表3。
2.4两组PFS比较观察组PFS为(9.12±0.90)个月，长于对照组的(6.49±0.64)个月，差异有统计学意义(t=16.327，P=0.000)。
3讨论
CRC的发生与饮食、生活习惯、环境、遗传等因素有关[7-8]。根治性手术是当前唯一可治愈CRC的方案，但初诊时多数患者已发生远处转移，进展为晚期mCRC，失去手术机会[9]。XELOX方案是目前mCRC的一线化疗方案，可抑制癌细胞增殖，延长患者生存期，但奥沙利铂的剂量累积性毒性限制了其长期应用，故在标准高强度化疗后停用毒性明显的药物，并采用低强度、低毒性的药物维持治疗意义重大[10-11]。
卡培他滨是新一代FU类药物，可在胸苷磷酸化酶的作用下转化为具有较强细胞毒性的5-FU，有效杀灭肿瘤细胞；同时，因胸苷磷酸化酶多存在于肿瘤组织内，而在正常组织中含量较少，故而卡培他滨对恶性肿瘤的靶向治疗效应较强，而对正常组织影响较小[12-13]。贝伐珠单抗为分子靶向药物，可与血管内皮生长因子受体竞争性结合而抑制新生血管生成，控制疾病进展[14]。本研究结果显示，两组维持治疗9周后DCR和维持治疗期间不良反应发生率差异均无统计学意义，提示两种维持治疗方案的近期疗效和安全性相当。
已知CEA、CA199、CA242是反映肿瘤负荷的肿瘤标志物指标[15]。本研究结果同时显示，维持治疗9周后，观察组血清CEA、CA199、CA242水平均低于对照组，PFS长于对照组。分析原因为经XELOX一线化疗方案化疗后可有效杀灭肿瘤细胞、清除微小转移灶，待疾病稳定时，予以贝伐珠单抗联合卡培他滨维持治疗，不仅能够直接作用于肿瘤细胞，而且可作用于血管内皮细胞，产生持续抗肿瘤作用，可在巩固一线化疗疗效的同时减轻药物的累积毒性，延缓肿瘤进展，进一步减轻肿瘤负荷，使生存获益。
综上所述，在XELOX一线化疗基础上，采用贝伐珠单抗联合卡培他滨维持治疗老年晚期mCRC患者可降低血清肿瘤标志物水平，延长PFS，效果优于单纯卡培他滨维持治疗。
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